心脏常驻巨噬细胞是自我维持的，心肌梗塞(MI)后心脏驻留巨噬细胞负责有效清除和降解凋亡心肌细胞（efferocytosis，胞葬作用）。这个过程是炎症消退和组织修复所必需的；然而，潜在的分子机制仍然未知。因此，该研究旨在确定在MI期间心脏驻留巨噬细胞持续清除和降解吞噬溶酶体货物的机制。
年4月18日，复旦大学葛均波团队在Circulation（IF=30）在线发表题为“CardiacResidentMacrophage-derivedLegumainImprovesCardiacRepairviaPromotingClearanceandDegradationofApoptoticCardiomyocytesafterMyocardialInfarction”的研究论文，该研究将legumain(Lgmn)鉴定为由心脏常驻巨噬细胞特异性表达的基因。Lgmn缺乏导致心脏功能显著恶化，伴随着凋亡心肌细胞的积累和边界区域体内胞葬作用指数的降低。由于细胞内钙动员缺陷，它还导致细胞溶质钙减少。此外，LC3-II依赖性吞噬体在继发性凋亡心肌细胞周围的形成受损。此外，Lgmn缺乏增加了MHC-IIhighCCR2+巨噬细胞的浸润，增强了MHC-IIlowCCR2+单核细胞的募集，同时下调了抗炎介质IL-10和TGF-β和上调促炎介质IL-1β、TNF-α、IL-6和IFN-γ。
总之，该研究结果直接将胞葬作用与心脏伤口愈合联系起来，并确定Lgmn是急性炎症消退和器官功能之间的重要联系。
另外，年1月31日，复旦大学葛均波及孙爱*合作在Circulation（IF=30）在线发表题为”LegumainIsanEndogenousModulatorofIntegrinαvβ3;TriggeringVascularDegeneration,Dissection,andRupture“的研究论文，该研究从来自GEO数据库的微阵列数据表明，TAD患者和AngII诱导的腹主动脉瘤(AAA)小鼠的主动脉中Lgmn上调。TAD患者和BAPN诱导的TAD小鼠的主动脉和血清中证实了Lgmn升高。在Lgmn缺陷或抑制的小鼠中，BAPN诱导的TAD进展显著改善。Lgmn的巨噬细胞特异性缺失减轻了BAPN诱导的ECM降解。Lgmn巨噬细胞特异性缺失改善了BAPN治疗小鼠的VSMC表型转换。总之，该研究表明Lgmn信号可能是预防和治疗TAD的新靶点（点击阅读）。
胸主动脉夹层(TAD)是一种医疗急症，其特点是疾病进展迅速，急性期发病率显著。到目前为止，引发TAD的潜在病理机制仍然难以捉摸。预防主动脉退化和/或减缓疾病进展的临床有效药物很少。因此，探索TAD的病因和发病机制，制定新的有效治疗策略，预防或减缓TAD的病程具有重要意义。
TAD的特征是细胞外基质(ECM)消耗和进行性血管平滑肌细胞(VSMC)表型转化，导致主动脉瘤、夹层和破裂。胶原蛋白和弹性蛋白的细胞外基质在血管弹性（顺应性）和完整性中起重要作用。收缩型VSMC可抵消各种心血管疾病的进展，包括动脉粥样硬化、肺动脉高压和主动脉夹层。然而，对于TAD中VSMC表型转化的具体机制仍知之甚少。
为了确定参与TAD进展的候选基因，该研究利用血管夹层或动脉瘤的基因表达综合(GEO)数据库来筛选不同表达的基因。由于其与主动脉损伤的稳定和协同相关性，上调分子Lgmn被注意到。Lgmn是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，对蛋白质底物的切割具有高度特异性，主要在CD68阳性巨噬细胞中表达。Lgmn在肿瘤相关巨噬细胞中显著升高，可通过激活组织蛋白酶增强肿瘤侵袭和转移。
此外，Lgmn可以直接或通过激活pro-MMP-2降解ECM成分，从而促进动脉粥样硬化斑块的形成和斑块破裂。除了作为溶酶体蛋白酶的众所周知的功能外，Lgmn的蛋白酶非依赖性功能也越来越得到认可。据报道，Lgmn与巨噬细胞上的整合素αvβ3结合，这可能导致整合素αvβ3的阻断，从而刺激STAT1信号传导的激活。此外，细胞溶质Lgmn与铁死亡抑制剂GPX4相互作用，从而通过增加GPX4的溶酶体自噬来促进铁死亡。
文章模式图（图源自Circulation）
鉴于Lgmn在ECM破坏中的关键作用和作为信号分子，该研究探索了巨噬细胞衍生的Lgmn对主动脉退化和TAD发展的影响。该研究从来自GEO数据库的微阵列数据表明，TAD患者和AngII诱导的腹主动脉瘤(AAA)小鼠的主动脉中Lgmn上调。TAD患者和BAPN诱导的TAD小鼠的主动脉和血清中证实了Lgmn升高。
在Lgmn缺陷或抑制的小鼠中，BAPN诱导的TAD进展显著改善。Lgmn的巨噬细胞特异性缺失减轻了BAPN诱导的ECM降解。Lgmn巨噬细胞特异性缺失改善了BAPN治疗小鼠的VSMC表型转换。通过巨噬细胞和VSMC共培养系统评估，巨噬细胞衍生的Lgmn在体外抑制VSMC分化。
机制上，巨噬细胞衍生的Lgmn与VSMC中的整合素αvβ3结合并阻断整合素αvβ3，因此减弱RhoGTPase激活，下调VSMC分化标志物并最终加剧TAD发展。Rho激酶(ROCK)抑制剂Y-逆转了Lgmn耗竭在血管夹层中的保护作用。总之，该研究表明Lgmn信号可能是预防和治疗TAD的新靶点。
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