近日，EuropeanHeartJournal杂志发表了北京大学基础医学院心血管研究所郑乐医院汪道文教授两个研究团队合作的新成果，他们首次发现，琥珀酸可以作为主动脉瘤和夹层（AAD）诊断的新型生物标志物，并且揭示了琥珀酸促进AAD进展的机制，通过抑制琥珀酸积累，可以缓解AAD的进展，为AAD提供了新的治疗靶点[4]。
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这次，研究人员先对一个20例患主动脉疾病（主动脉夹层[AD]A型和B型分别有5例和7例，还有8例腹主动脉瘤）的患者队列和一个年龄、性别和基础疾病相匹配的健康人队列进行了代谢组学分析，发现了种水平存在显著差异的代谢物，28种在每个亚组中都有显著差异，其中琥珀酸是升高最多的。
在人的验证队列中，研究人员确定了，与健康人相比，主动脉疾病患者中位琥珀酸水平显著升高（35.15vs.15.30μmol/L）。
对照组、所有主动脉疾病、ADA型、B型和腹主动脉瘤患者的琥珀酸水平对比
通过对两阶段病例对照队列数据的综合分析，研究人员发现，琥珀酸水平较高的个体出现主动脉疾病的风险显著增加。血浆中琥珀酸每个对数转换的标准差（SD）水平分别与所有类型主动脉疾病、A型AD、B型AD和腹主动脉瘤风险增加3.64、3.71、3.24和2.49倍有关。
对于症状相似但治疗方法不同的主动脉疾病、急性心肌梗死和肺栓塞这三类疾病，后两者的琥珀酸水平并没有显著的升高，根据AUROC的评估，利用琥珀酸水平这一指标，在诊断过程中，可以将主动脉疾病与后两者区分开。
琥珀酸水平升高可以作为AAD的一个诊断标志物，但它在AAD的发展中究竟发挥了怎样的作用？是否有可能作为治疗靶点呢？研究人员在BAPN/血管紧张素II诱导的小鼠的饮用水里添加了1.5%的琥珀酸，和对照组相比，AAD发生率（67%vs.%）和死亡率（41.7%vs.71.4%）都大幅增加。琥珀酸组小鼠主动脉病理变化更多，血管中活性氧水平更高。
循着这个思路，研究人员检查了AAD组织切片中的巨噬细胞，果然发现OGDH显著增加，敲除Ogdh基因后，巨噬细胞介导的炎症、白介素-1β和琥珀酸的水平都明显降低了！同时，巨噬细胞中磷酸化的环状腺苷单磷酸反应元件结合蛋白1（CREB）水平也增加了。
CREB是一种转录因子，可以和Ogdh的启动子区域结合，调控Ogdh转录。研究人员发现，p38α调控的CREB磷酸化增加了OGDH的表达以及琥珀酸的积累，敲除p38α也可以达到降低琥珀酸水平，减少炎症的目的。经此处理的AAD小鼠，AAD发病率下降，血管扩张和炎症也有相应的减轻。
总的来说，这项研究表明，琥珀酸在AAD的发展中起着重要作用，有了p38α-CREB-OGDH轴调控琥珀酸水平这一机制的发现，以及实验结果的证实，意味着我们有希望通过靶向减少琥珀酸的积累，缓解AAD的进展。
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