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羟乙基淀粉（HES）作为血容量扩张剂多年来已被广泛应用于心脏手术围术期。然而，自两项大型临床试验（CHEST试验和6S试验）提出对HES在危重患者和脓*症患者中应用的质疑后，其在心脏手术中的应用性也衍生出了类似的思考。近期McConnellM等人和Sacchet-CardozoF等人在JCTVA分别发表了支持和反对第三代HES用于心脏手术容量扩张的文章，下文将详细介绍这两篇文章。
支持方：第三代羟乙基淀粉能够安全有效地用于心脏手术容量扩张
羟乙基淀粉（HES）多年来常用于心脏手术容量扩张，新版第三代HES的安全性更得到了显著提高。即使进一步的研究尚在进行中，近期研究业已证明HES能够安全用于治疗心脏手术患者急性血容量不足。
本文将介绍一些支持HES在心脏患者中安全性和有效性的研究，其中涵盖对围术期肾功能、凝血功能、死亡率和临床意义的讨论。
ES的进化和第三代HES介绍
HES提取自糯玉米或土豆,其中支链淀粉分子被羟乙基基团取代。它由三组数字描述，例如6%HES/0.4，其中第一个数字（例如6%）代表溶液的浓度，第二个数字（例如）代表摩尔质量（MW），第三个数字（例如0.4）代表摩尔取代级（MS）。
早期HES溶液的副作用被认为与大分子量、高取代级引起的长半衰期导致凝血功能和肾功能损伤有关。初代HES产品，例如6%HES/0.75（Hespan;DuPontPharmaceuticals,Wilmington,DE），被改良后提高了其降解率、血浆清除率、并减少了在循环和组织中滞留的时间。第三代HES与早期版本等张，也能够1：1的用于术中失血后液体扩张治疗。其他改良还包括MV自kDa大幅降至kDa，以及MS的下降。MS（即每单位葡萄糖的羟乙基基团数量）从早期7个残基减少至现在4个残基，因此也被命名为“tetrastarches”。MS降低能加快血浆α-淀粉酶的水解作用，使血浆清除半衰期从46小时降至约12小时。近期多项研究已证实第三代HES清除半衰期短、循环和组织内滞留时间缩短。
在美国，仅一种第三代HES溶液，6%HES/0.40溶于0.9%氯化钠制剂（万汶，Voluven，FreseniusKabi,Halden,挪威）获得了FDA批准。其他制剂如6%HES/0.40溶于等张电解质溶液（万衡，Volulyte；FreseniusKabi）以及6%HES/0.42溶于乳酸林格氏液(RL)（Tetraspan6%;B.BraunMedical,Melsungen,Germany）则在欧洲上市。所有HES具有类似的适应症，包括用于儿童或成人急性低血容量治疗和容量扩张。该类液体通常被用于需要使用血管内半衰期长于晶体液制剂进行血容量扩张的情形。
有关HES争议的基础
对于HES安全性顾虑源于年两项大规模临床试验。斯堪的纳维亚HES溶液在严重脓*症患者中的应用试验（6S试验）纳入近名严重脓*症患者，并随机分配使用土豆来源的6%HES/0.42或RL进行容量复苏。结果提示HES组具有更高的90天死亡率（51%vs43%，p=0.03）和肾脏替代治疗（RRT）需求率(22%vs16%，p=0.04)。比较晶体液的HES的试验（CHEST试验）纳入了例重症患者，并随机分配使用糯玉米来源的6%HES/0.4或0.9%氯化钠溶液进行容量复苏。结果显示两组间全因死亡率无明显差异（18.0%vs17.0%，p=0.26），但HES组需要RRT率稍高(7.0%vs5.8%，p=0.04)。
FDA回顾了以上两项研究以及其他荟萃分析和观察性研究（包括早期和第三代HES制剂）的结果后，批准并提出了HES可能增加“重症患者包括脓*症患者和转入ICU的患者”死亡率和肾功能衰竭需RRT治疗的黑框警告。重要的是，FDA承认声明中涵盖了第三代HES制剂的原因仅仅因为其与早期HES具有类似作用机制和可疑类似化学结构。
然而6S和CHEST的研究结果需要进一步分析来全面了解并纠正对结果的解读。虽然6S试验结果提出使用HES的患者90天死亡风险高于使用晶体液的患者，但样本量9倍于该试验的CHEST试验却得出了阴性结果。另一方面，将6S试验的数据按方案分析后——即根据给药实际情况进行分组分析，而非计划分配分组分析——结果发现两组间并无显著性差异（分析1：剔除违反主要方案的患者和所有接受人工胶体的患者后，p=0.12；分析2：剔除违反主要方案的RL组使用了人工胶体的患者后，p=0.07）。此外，为了维持危重患者和脓*症患者血流动力学平稳，在随机化之前两项试验均允许此类患者接受大量胶体液治疗（CHEST试验中位用量为mL，6S试验中位用量为mL）。这种入组前的大量液体输注很可能会影响研究结果。所有患者均在试验入组前的胶体治疗中获益，而且入组前有超过半数患者已达到脓*症救治指南提出的液体复苏要求，因此入组后患者可能接受了过度液体复苏治疗，尤其是HES组患者很可能因为超负荷的胶体血管内效应引起相关损伤。在得出HES可能增加危重患者和脓*症患者死亡率的结论之前，必须将以上因素纳入考虑。
近期一项关于6S试验中肾功能损伤的研究发现脓*症患者使用HES后RRT需求率显著增加，而样本量9倍于该试验的CHEST试验却仅在未调整分析中发现RRT需求小幅增加。有趣的是，根据RIFLE分级诊断标准（肾损伤风险、肾损伤、肾衰竭、肾功能丧失、终末期肾病）CHEST试验中HES组肾损伤风险发生率（RIFLE-R54%vs57.3%，p=0.）和肾损伤发生率（RIFLE-I34.6%vs38.0%，p=0.）实际上低于晶体组。此外，试验中RRT的使用指征并未明确，实际上各ICU采用了互不相同的、甚至大多是主观的RRT指征，因此相关的结果的结局和推广应用尚待商榷。当然两项研究中样本人群类型、HES种类（糯玉米来源和土豆来源）、以及对照组（生理盐水和RL）选择均不相同，这也可能是导致研究结果不一致的原因。
在6S和CHEST研究发表之后不久，5项荟萃分析综合了这两项研究和其他研究后，不意外地得出HES与不良结局相关的结论。然而，这些报道集合了多种溶液，却并未考虑不同溶液间药理学基础差异，并且忽视了各研究基础方法的局限性，因此这些荟萃分析的结论也不免为人质疑。
针对脓*症患者和重症患者的研究结果能否应用于手术患者？这些研究纳入了脓*症和重症患者，由于样本人群类型、疾病基础病理生理学和容量治疗适应症的不同，6S和CHEST试验的结果无法直接延伸应用于手术患者人群中。例如脓*症患者由于血管内皮和糖萼受损，导致屏障功能减退，其特征表现为过滤血管内溶液和溶质的功能丧失。脓*症患者外渗的溶液和溶质会引起组织水肿和液体过负荷，进而增加死亡风险。对于脓*症所致血管扩张和难治性低血压，液体治疗势必加重这类患者容量过负荷的情况。与此相反，择期手术患者具有完整的血管内皮和糖萼层，以及完善的血管舒缩功能，能够减少液体外渗以及血浆成分进入血管外间隙。同理，手术患者完整的内皮屏障功能也可能能够减少HES相关风险。
手术患者与危重或脓*症患者的另一个区别在于液体治疗的适应症。对于手术患者，HES的适应症为纠正术中低血容量；而脓*症患者则为纠正潜在微循环障碍和血管麻痹。值得注意的是，近期有数据提示使用HES在内的胶体纠正低血容量能够有效改善患者预后。比较胶体液和晶体液在危重病复苏中的治疗试验（CRISTAL试验）共纳入例患者，研究证明相比晶体液，使用胶体（HES居多）治疗低血容量能减少90天死亡率（30.7%vs34.2%，p=0.03），但并不增加RRT需求（11.0%vs12.5%，p=0.19）。由此可见，不同于治疗微循环障碍和血管麻痹，使用HES治疗手术患者低血容量可能减少围术期不良事件。
脓*症患者和重症患者液体治疗的时机和持续时间也并不相同。在6S和CHEST试验期间，患者数日的HES日输注量高达1L，鉴于HES输注风险呈时间和剂量相关，这可能会加重患者肺脏和肾脏的负担。与脓*症患者需接受长期治疗不同的是，手术中纠正低血容量时使用HES的时间较短，通常仅为数小时。
以上包括病人生理病理情况、治疗适应症、治疗时机和治疗持续时间方面的差异提示脓*症或重症患者人群使用HES的研究结果不能简单套用于外科手术患者人群。几项最新的荟萃分析检验了HES对比晶体液或其他溶液在手术患者中的安全性，结果并未发现死亡率或肾功能损伤上升，具体内容将在下文中加以讨论。
HES是否增加手术患者输血量和输血需求？
超过10%的心脏手术患者会发生异常出血，根据文案记录，有高达7%的患者在术后首日有超过2L的出血量。初代HES会增加出血和凝血功能障碍几率，然而最近的证据表明，第三代HES对手术患者凝血功能的影响与白蛋白（HA）或晶体液相仿。
由于初代HES产品会影响凝血功能，增加围术期出血量，FDA提出了相关警告“鉴于HES可能引起额外出血，推荐在使用体外循环的心脏手术中监测患者凝血状态”。该警告基于一项荟萃分析的研究结果，研究总结了18项临床试验共例术中输注早期版本HES的心脏手术患者的失血量。输注初代或第二代HES会使二次手术的风险翻倍（相对危险度2.24（95%CI1.14-4.40），p=0.02），并增加红细胞、血小板、血浆的输注需求。但是，这项研究收录的是高MV、高MS的早期HES数据，作者文中也承认“第三代HES/0.4与HA的对比数据并不完善”。近期则有更新的研究提供了第三代HES与出血或输血风险的相关性的数据。
一些非心脏手术中的研究提示第三代HES并不增加失血量。一项大规模荟萃分析有力证明了HES不影响围术期凝血功能和输血需求，能够安全用于手术患者。与输注其他液体的患者相比，输注HES的患者的失血量（38项研究，例患者）和输血率（20项研究，例患者；OR值0.73，95%CI0.61-0.87，p=0.0）并无明显增加。文章单独分析了9项主要针对心脏手术的患者（共例）的研究，结果提示相比其他液体，使用6%HES/0.4的患者失血量并无明显增加。作者在文末总结道“与其他晶体液或胶体液相比，尚无研究提出使用第三代HES会增加患者围术期失血量、异体输血量或异体血制品使用率”。
另一篇纳入了例心脏手术患儿的临床研究也为第三代HES的安全性提供了证据支持。该研究中将HES/0.4与4%HA相比，发现HES并不增加出血量，相反，HA组患儿的异体输血率显著较高（78%vs57%，p=0.）。近期一篇荟萃分析（49项研究，共例患者）提出心脏手术患者使用第三代HES后出血量和输血量与晶体液组无明显差异，且显著低于HA组。以上这些研究结果很有力地支持了第三代HES并不增加心脏手术患者术中出血量或输血需求。
HES是否会引起手术患者肾功能损伤？近期一些研究证实第三代HES并不增加手术患者肾损伤几率。一项荟萃分析纳入了13项研究共例非心脏手术患者，结果提出不同HES产品与各种晶体液相比均不增加急性肾损伤（AKI）发生率和RRT需求率（危险比1.11，95%CI0.26-4.69），但是这篇荟萃分析所纳入的研究多数样本量较小（20-例）。Martin等人完成的另一项更大规模的荟萃分析纳入了17项研究共例患者，他们分析了HES在心脏和非心脏手术中的应用，并提出HES较其他液体在血清肌酐、肌酐清除率、尿素氮、AKI风险（风险差异AKI=0.，95%CI-0.-0.，P=0.98）和RRT需求等方面均无显著差异。作者认为没有证据证明第三代糯玉米源的HES/0.4会引起肾功能障碍。Gillies等人的荟萃分析（19项研究，共例患者）统计了心脏和非心脏手术患者使用各种HES产品（新旧版本）后对结局的影响，结果发现无论整体分析还是亚组分析，与非HES对照组相比，HES组的RRT需求率（风险差异-0.，95%CI-0.04-0.02）或AKI发生率（风险差异0.02，95%CI-0.02-0.06）均无显著差异，这其中包括心脏手术患者亚组分析。
近期，Alavi等人开展了一项临床研究，他们对比了6%HES/0.4、4%明胶与RL在冠状动脉搭桥术患者中的应用，结果发现，接受6%HES的患者在术后早期血管内输液量减少、尿量增加且肌酐水平较低（术后首日肌酐：HES组1.06[0.13]mg/dL，RL组1.32[0.23]mg/dL，明胶组1.31[0.24]mg/dL；p=0.）。其他一些比较HES与各种液体在心脏手术患者中应用的研究也得出了类似的结论，即各组间血尿素氮、肌酐或尿量间均无显著差异。以上数据有力地支持了第三代HES并不增加心脏或非心脏手术患者肾损伤的风险。
液体治疗的选择是否影响手术患者死亡率？
当前FDA一项黑框警告指出HES产品在重症患者尤其是脓*症患者中使用可能增加死亡风险。而近期有研究者研究了液体治疗制剂选择对手术患者死亡风险的影响，结果发现HES并不增加死亡风险。Gilies等人的荟萃分析（19项研究，共例患者）对比了心脏和非心脏手术中使用6%HES/0.4和其他非HES静脉制剂的情况，结果发现组间总体手术死亡率并没有显著差异（风险差异0.00，95%CI-0.02-0.02）。在心脏手术患者的亚组分析（10项研究，例患者）中，也没有观察到组间死亡率的差异（风险差异0.00，95%CI-0.02-0.01；p=1.0）。类似地，另一项纳入了21项研究共例患者的荟萃分析也报道了HES与其他静脉制剂相比并不影响手术患者死亡率。这些数据提示HES会增加脓*症或重症患者相关风险的证据结果并不能直接套用于手术患者中，这可能与内环境的病理生理以及液体复苏的需求量、时机和持续时间等差异有关。此外一些研究甚至提出对于手术患者纠治低血容量时选择HES不仅安全而且更有优势，这其中包括CRISTAL试验（例患者）在内，其结果提出与晶体液组相比，低血容量的患者接受静脉内胶体治疗（以HES为主）能够减少90天死亡率（30.7%vs34.2%；p=0.03），这再次证明在讨论HES利弊时患者所处的实际情况至关重要。
结论大规模荟萃分析结果证实了第三代HES的安全性，它并不会增加手术患者肾损伤、失血量、输血量、凝血功能或死亡率等相关风险。HES仍是手术患者血管内容量扩张的重要选择之一。
反对方：第三代羟乙基淀粉应避免用于心脏手术容量扩张
无论摩尔质量（MW）和摩尔取代级(MS)，HES因各种并发症始终受到争议。不同HES组成了人工胶体家族，均为羟乙基葡萄糖聚合物。通常HES用0.9%生理盐水制成6%浓度。当20世纪70年代HES首次被引入美国时，许多作者即提出了安全顾虑，其中最严重的HES相关并发症包括凝血功能障碍、肾功能损伤和死亡。另一方面，HES能够减少液体负荷的程度也被质疑。为了避免引起外科或危重患者的不良反应，HES的MW和MS不断降低，从早期-kDaMW和0.7MS降至第三代平均-kDaMW和0.4MS。这些改变的理论基础是认为减少组织摄取率和增加血浆清除率是降低HES不良反应的关键，但虽然有证据支持第三代HES/0.4的安全性，但很可能与旧版本HES、白蛋白（HA）、晶体液相比，该配方并无明显优势。
Wiedermann等人做过一项荟萃分析，截止年他们纳入13项随机试验共例患者，比较了0.6%HES/0.4与其他胶体液或晶体液对总体死亡率的影响作用，其中发表偏移显著偏向HES/0.4（p=0.）。结果显示纠正发表偏移后，死亡相对危险度从1.14上升至1.25（95%可信区间0.98-1.58，p=0.），即死亡风险有提升趋势。Hartog等人的系统回顾分析了HES/0.4和HES/0.5对旋转式血栓弹力图（ROTEM）及其他血粘度检查的影响。他们回顾了24项比较HES和晶体液或HA的研究，其中19项认为HES组低凝情况更多见：旋转式血栓弹力图提示血块强度低下、纤维蛋白网不稳定。这种影响呈计量相关性，但即使低剂量HES（＜28mL/kg）也会引起凝血功能减退。Hartog等人认为在此之前的随机对照研究对于HES/0.4安全性的针对性和相关性不强。
近期一项离体试验抽取了健康志愿者的血样，他们发现相比晶体液（0.9%生理盐水），以HES血液稀释10%以上时，血粘度检查提示纤维蛋白原功能损伤更严重。而且晶体组引起的凝血功能改变能够被纤维蛋白原替代治疗纠正，然而HES液组则不能。血小板活性不受影响。XIIIa因子替代治疗无法恢复HES所致血粘度检查结果。
HES与心脏手术
尽管FDA提出了相关警告，HES仍被应用于包括心脏手术在内的外科手术患者血液稀释。虽在许多研究力证低MW（kDa）、低取代级（0.4-0.42）的第三代HES安全并等效与旧版本或其他胶体制品，仍有不少研究提出了令人信服的相反意见。Navickis等人在年发表的荟萃分析收集了比较HA和HES与CPB后出血相关性的随机试验18篇，共例患者。主要终点事件为术后首个24小时内失血量，次要终点事件包括液体平衡、血流动力学、机械通气应用、ICU停留、死亡率等情况。HES被用于CPB前预充和/或扩容。他们的荟萃分析旨在比较不同MW的HES和HA对结局的影响，然而由于缺乏足够涉及HES的试验，以上初衷未能实现。Navickis等人还进行了对不同MWHES的组间比较，结果发现HES组较HA组术后出血发生率高33%（95%可信区间：18.2%-48.3%，p＜0.），而各HES组间（HES/0.7和HES/0.5）输血量无显著性差异。所有组间辅助通气时间和ICU停留时间无显著性差异。
就心脏手术过程中使用HES，最近的研究报道了令人担忧的结果。一项前瞻性随机双盲试验纳入共名心脏手术患者（包括冠状动脉旁路移植术，瓣膜手术和升主动脉手术），随机接受每日最大剂量为50mL/kg研究溶液（HES/0.4，HA和乳酸林格氏液（RL））。主要终点事件为胸管引流量，次要终点事件包括输血率，血红蛋白水平，ROTEM参数，液体平衡，气管插管和转入ICU次数。与RL相比，HES/0.4组心脏手术后输血率几乎为双倍（35%vs64%）。尽管各组之间的胸管引流量没有显着性差异，但HES组和HA组的血液制品和红细胞输注率明显较高。
两项试验提出了HES作为CPB预充液体的重要性。Haydock等人发现在CABG术中将预充液从6%HES/0.4和15％甘露醇灌注改为平衡晶体液灌注后大多预后结果（术后体重和液体平衡，机械通气时间，ICU和住院时间，死亡率）没有显著性差异。但这项回顾性分析显示推广采用晶体液后，每年成本降低约达17,美元。在一项前瞻性随机开放性预研究中，Bethlehem等人比较了明胶和HES/0.42对CABG术中失血量、血红蛋白下降及数个时间点ROTEM和传统凝血检测结果的影响，他们发现ROTEM参数提示HES组凝血功能损伤较明胶组严重。
HES和急性肾损伤急性肾损伤（AKI）是一种心脏手术术后令人担忧的并发症。但由于各研究对AKI评判标准不一致，且并非完全采用RIFLE分级诊断标准（肾损伤风险、肾损伤、肾衰竭、肾功能丧失、终末期肾病）或AKIN（急性肾损伤网络）诊断工具。Zarychanski等人年的系统回顾和荟萃分析发现在重症患者液体复苏时使用HES比晶体液、HA和明胶更易发生AKI。虽然该研究并非针对心脏手术患者，但HES组增加AKI率及RRT需求的情况是毋庸置疑的。
Bayer的前瞻性研究纳入了例心脏手术患者，分为三组，术中分别以HES（主要为6%HES/0.4），4%明胶和晶体液维持。主要终点事件为RRT需求率，次要终点事件为AKI发生率，血流动力学稳定所需时间，新发脏器衰竭，机械通气时间，ICU停留时间以及ICU或院内死亡率。对比基线情况发现HES组患者相对年轻、健康，大多为CABG手术，且CBP时间和主动脉阻断时间相对短，而晶体组较HES组更多暴露于肾*性药物和造影剂（P＜0.）。采用RIFLE标准诊断肾衰竭，胶体组（HES组9.2%，明胶组8.8%，两者均p＜0.）发生率显著高于晶体组（5.7%）。胶体组（HES组7.0%，p=0.；明胶组7.4%，p＜0.）RRT需求率显著高于晶体组（4.8%）。HES组新鲜冰冻血浆和血小板输注率高于晶体组（p＜0.）.此外晶体组的ICU停留中位时间较HES组更短（HES组3天，明胶组和晶体组2天，p＜0.）。
Kim等人分析了非体外冠脉搭桥患者术后AKI发生率，他们将位患者分为两组：HES无限组在术中不限制HES/0.4的使用，而HES限制组围术期使用晶体液和累积不超过30mL/kg的HES/0.4。结果发现HES无限组AKI发生率显著高于HES限制组（37.9%对14.4%;，p＜0.），此外，HES限制组气管插管留置时间和ICU停留时间显著低于HES无限组。Lagny等人的回顾性研究也得到了类似的结果：CPB心脏手术患者使用HES后AKI发生率约为晶体组2倍（21.5%对9.5%）。HES组患者术后发生AKI的危险为晶体对照组的2倍（OR2.26，95%可信区间1.40-3.80，p=0.02）。HES组手术再干预率也显著提高（4.6%对1.4%，p=0.02）。
Lau等人提出病因学方面与危重症、脓*症患者不同，心脏手术术后肾功能障碍的患者血管内皮细胞损伤导致了胶体液外渗。因此脓*症患者的HES相关并发症的研究结果不能延用于心脏手术患者。他们的综述得出结论，需要额外针对心脏手术安全性的数据来指导该患者人群中使用或停用HES。
目前尚缺第三代HES用于液体复苏对心脏手术患者术后死亡影响的证据，也没有证据证明使用HES比晶体液更易有助于血流动力学复苏。已有研究提出较晶体液而言HES与高死亡率更相关，但这些研究并不包含心脏手术患者和早期HES配方。现有的评估接受HES治疗的心脏手术患者死亡率的研究并未提示不良结局发生率增加，这可能是由于缺乏足够的检验效能。
结论对现有文献的回顾表明心脏手术中使用HES与凝血功能障碍、手术再干预、AKI和RRT需求率增加等多种不良结局有关。结合考虑FDA的警告，应避免倾向认为第三代HES溶液绝对比旧配方的HES、其他胶体液或者晶体液更安全或有效。当前第三代HES目前应避免常规用于心脏手术患者容量扩张。
评述由于围术期出血风险高，同时考虑到高昂的异体输血费用和输血相关并发症和死亡率，采用血液保护措施减少围术期失血一直是心脏手术多年来的