JenniferChung,etal.Sexdifferencesinthoracicaorticdisease:Areviewoftheliteratureandacalltoaction.TheJournalofThoracicandCardiovascularSurgery
人们越来越认识到在心血管疾病的发展、管理和结果方面的重要性别差异。识别和理解性别差异存在的原因是减少男女间临床结局差异的关键的第一步。迄今为止，领先的医学杂志和科学机构，包括NIH，已经呼吁组织和授权机构在论文、临床试验和经费申请中报告性别影响。女性的心血管疾病已被反复证明为延迟诊断、次优管理和结局差。这些发现已在各种形式心血管疾病患者中观察到，包括冠状动脉疾病、瓣膜病理、胸腹主动脉疾病和脑血管和周围血管疾病。已经提出了几个假设来解释这些让人不安的发现；然而，这些机制还是很不明朗。这篇综述总结了目前的胸主动脉瘤疾病中存在的性别差异，包括流行病学，生物机制，自然病史，还有手术管理和结局。我们对这些差异提出了一些解释并且希望促成行动，去更好的理解这种差异，缩小这种差异。
TAAD流行病学、生物学和自然病史中的性别差异主动脉瘤是一种进展缓慢、无症状但致命的疾病，具有很高的发病率和死亡率。来自发达国家的数据显示，胸主动脉疾病影响近0.16%的人口，主动脉瘤的年发病率为10.4/，，急性主动脉综合征的年发病率为7/，。然而，这些数字无疑被低估了，因为报告严重依赖急性主动脉综合征，而不是整个TAAD人口。多达22%的经历过急性夹层的人在接受治疗前就死在家中，医院的人中，34%在最初30天内死亡。多达25%的TAAD病患者有遗传性主动脉病变的证据，最常见的是由于以常染色体显性方式遗传的高度穿透致病变异体。尽管男性和女性同样有可能遗传这种倾向，但具有易患TAAD病的单基因疾病的个体主要是男性。即使在有综合征疾病的患者中，也存在不同的主动脉风险概况，包括发病年龄，临床表现，和结局。在最大的一组报道马凡综合征和性别相关的表型研究中，男性比女性更有可能出现主动脉根部扩张和主动脉反流，并接受过手术(总体上P.)，这表明男性主动脉疾病的表现更严重、更早。相比之下，在一项关于马凡综合征主动脉生长速度和急性主动脉夹层风险的研究中，“快速生长者”的个体的夹层率为25%，受影响的女性比例更高。与女性相比，患有转化生长因子β1突变的男性患主动脉疾病的风险更高，首次主动脉事件的年龄更早，发生夹层更多。相比之下，在携带TGFβ2或SMAD3致病变异体的患者中，没有观察到这些基于性别的差异。对于患有ACTA2突变的患者，男性主动脉事件比女性更普遍(62%对40%)。然而，第一次发病时的年龄在这两个组之间是相似的。这些数据表明性别差异是存在的，应该在遗传引发的TAAD病患者中进一步研究。
对于没有明确遗传病因的TAAD病患者，男性胸主动脉瘤的患病率也较高，约占TAAD患者的70%。然而，这种男性易感性在老年患者中显著降低，他们主要患有退化性胸主动脉疾病。尽管患胸主动脉瘤的易感性较低，但患有胸主动脉瘤(TAA)的女性发生夹层或破裂的可能性是男性的3倍，特别是在较小的动脉瘤尺寸下，并且死于TAA的可能性比男性高40%。尽管女性似乎对于胸主动脉疾病有天然免疫力，但是对于那些发展成这种疾病的妇女，这可能是一个信号，表明她们的主动脉承受着更大的壁病变负担和/或暴露于更大的血液动力学挑战——所有这些都可能导致妇女主动脉相关结果的恶化。
尽管女性通常比男性年龄更大，并且在发展成TAA病时比男性有更多的合并症，但研究表明，女性的不良结局与年龄和并发症无关。几位作者支持相对主动脉大小对女性不利的观点，女性在身高和基线主动脉直径方面通常比男性小。Forbes等人证明了直径为4.97厘米的女性与6.0厘米的男性相仿。同样，Davies发现，将动脉瘤与身体大小相关联比绝对直径更准确地预测夹层。因此，对于临床医生来说，在进行TAA治疗的临床决策时，考虑主动脉大小与身体大小的关系是很重要的，这可能会导致早期干预和改善女性的TAA结局。然而，在Davies及其同事的同一项研究中，女性是独立于想对主动脉大小的危险因素。这些结果证实了TAA结果的性别差异是复杂的，不能简单地归因于男女之间的体型差异。
老年非动脉瘤性主动脉在男性和女性中的重塑不同。虽然男性的主动脉从一开始就更大，但女性在晚年主动脉生长的动力更大。因此，我们已经证明，一旦动脉瘤与身体大小相关联，患TAA病的女性的动脉瘤扩张速度是男性的3倍。这个发现也被耶鲁团队所证实。这些TAA生长的性别差异仅在患有退行性TAAs的人群中观察到(通常年龄较大且高血压患病率较高)，表明动脉老化对女性的不良TAA行为有影响。尽管主动脉疾病中的性别差异进一步揭示了TAA结局中的性别差异，但对其潜在机制仍知之甚少。
一种可能性在于男女之间的分子和血液动力学差异。我们已经证明，与男性相比，女性的主动脉僵硬(主动脉健康和动脉老化的一个强有力的标志)与TAA扩张的相关性更好。为了在分子水平上证实这一观点，Sokolis和同事报告了女性比男性更高水平的基质金属肽酶(MMP)-2和MMP-9(能够降解和重塑动脉壁的酶)以及抑制酶组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)和TIMP-2的表达减少。这种对主动脉壁稳态的损害，导致细胞外基质降解增强，导致女性主动脉弹性模量增加，主动脉硬度增加，主动脉强度降低。这些报告的主动脉壁健康和生物力学异常可能与女性主动脉血流动力学恶化直接相关。现已证实，老年女性的主动脉血流动力学恶化速度快于男性，导致50岁后女性的血流动力学恶化。这反过来又直接导致老年妇女高血压患病率增加，尤其是单纯收缩期高血压。因为高血压与主动脉夹层的几率增加2.6倍有关，在TAAD病患者中非常普遍，并且具有最高的人群归因的夹层风险(54%)，老年妇女对不良动脉血流动力学和高血压的更大易感性可能对她们快速出现动脉瘤扩张和明显的个体差异有显著贡献。
总的来说，年龄越大，对身体健康和结构的影响越大，对女性的影响就越大，表现为更大的外细胞结构重塑，更快的外细胞几何形状和更强的血流动力学改变。因此，老年女性的TAA可能会导致其他主动脉问题，主动脉健康状况的进一步恶化可能解释了女性动脉瘤扩张更快和TAAD相关预后更差的原因。
TAA修复术后手术结果的性别差异我们最近发表在《Circulation》杂志上的研究“接受胸主动脉手术患者的性别相关差异”评估了性别对主动脉弓手术后结果的影响。该研究队列包括在加拿大胸主动脉协作组的10个机构接受弓修复术的患者(30%为女性)。女性患者年龄较大，主动脉直径指数较大，而男性患者冠心病较多，射血分数较低。循DHCA持续时间和大脑保护策略在性别上是相似的；然而，男性患者接受了更复杂的根部手术，导致体外循环时间更长。我们的主要发现是，尽管手术相对不复杂，但女性的死亡率却很高(11%对7.4%；P=0.02)，中风(8.8%对5.5%；P=.01)，医院内不良事件的组合(31%对27%；P=.04)。考虑到基线特征的差异后，女性被确定为独立的死亡预测因子(OR1.81；95%CI1.24-1.89；P.)，中风(or，1.90；95%CI，1.28-2.85；P.)，以及不良事件(or，1.40；95%CI，1.16-1.69；P.)。这些发现在病人中是一致的，包括择期手术和急诊手术。
在急性主动脉夹层的国际注册(IRAD)中，也观察到了绝大多数的合并手术是针对急性主动脉夹层的，并且还观察到了基于个体的差异。女性发病年龄较大，诊断较晚，昏迷、低血压和填塞的发生率较高。晚期表现和诊断时并发症的增加可能是观察到不良结果的原因。最近的一项研究进一步证实了这一发现，并报告了女性主动脉夹层诊断的显著延迟。与急性冠状动脉综合征患者的观察结果相似，女性比男性更不容易出现典型的急性胸痛发作，这可能有造成延迟的诊断。
除了手术修复后更差的结果之外，IRAD的研究发现接受手术的女性更少，这是急性A型夹层的金标准治疗。这些发现和腹主动脉瘤(AAA)领域的研究一致。在这些领域中，妇女也被发现具有较低的修复率和不良后果。与男性相比，女性与腹主动脉瘤的快速增长和较小直径的破裂有关，其中一项研究报告了破裂时主动脉直径的平均1厘米差异。尚未证实的是，外科医生是否对女性的不良后果有偏见，这可能部分解释了急性A型夹层或破裂腹主动脉瘤的较低修复率。有趣的是，急性B型主动脉夹层的治疗或结果没有性别相关的差异，急性B型主动脉夹层通常采用药物治疗。
在我们的研究中，选择性弓修复术后的性别差异可能与许多因素有关。女性在修复时年龄较大和主动脉直径指数的增加意味着手术时疾病的进展。在冠状动脉、瓣膜和心力衰竭手术中反复观察到这种延迟转诊和不同临床表现的模式。此外，尽管主动脉直径指数较大，但与男性相比，我们研究中的女性接受了不太复杂且可能不太完全的主动脉修复。对其的次优管理也被证明适用于冠状动脉、瓣膜和主动脉瓣疾病。我们观察到的手术结果可能与更脆弱的血管和技术要求更高的复杂修复。其他可能的机制包括妇女的血液量更低，导致更高输血率和更差的结局。解释可能是多因素的，最终导致妇女的手术生理储备更差。
鉴于上述情况，妇女可能会从创伤性更小的手术中获益。为了支持这一假设，我们进行了一项关于手术主动脉瓣置换术后患者的荟萃分析，结果发现，与传统手术相比，女性在TAVI手术后出现了更低的死亡率。在EVAR文献中，虽然女性在开放性AAA修复后的死亡率高于男性，但在接受EVAR的患者中，这一差距缩小了，尽管女性的并发症发生率仍然较高。主动脉弓修复手术技术的改进或许可以是女性更加获益，从而缩小性别差异。杂交手术和其他介入手术对于女性可能更加有益。
有趣的是，女性从创伤性较小的手术中获益的模式并未在胸腹主手术中观察到。两项大规模回顾性单中心在贝勒和康奈尔进行，报告了高度一致的发现。两项研究中的女性年龄较大，肺部疾病较多，更常出现退行性动脉瘤，而不是夹层动脉瘤。为了解决这些基线差异，贝勒研究使用倾向分数匹配，康奈尔研究使用多变量逻辑回归。两项研究都发现，女性患者的手术死亡率与男性患者相同，但呼吸系统并发症的发生率更高。康奈尔小组发现，女性预测的长期生存率更低。与此同时，Deery和同事收集了来自血管外科学会血管质量倡议(SVS-VQI)登记处的数据，以研究行TAAs血管内修复中与性别相关的差异。同样，女性年龄较大，主动脉指数较大，肺部疾病较多，冠心病较少。然而，这些妇女经历了更长的住院时间，以及更高的30天和1年死亡率。在多变量逻辑回归后，发现女性独立预测围手术期和长期死亡率。类似地，德国一项使用分支和开窗支架对胸腹主动脉瘤进行血管内修复的多中心研究也发现了女性是围手术期和长期死亡率的危险因素。
需要更多的研究来更好地理解与性别相关的手术结果差异现象。我们提倡密切