CK注：此病可为累及多器官组织的系统性疾病，偶尔可见影响到内分泌腺体或组织而导致相应的临床表现，比如IgG4相关的垂体炎（可伴有垂体前叶功能低下和尿崩）、IgG4相关甲状腺炎（硬化性甲状腺炎）等，需要注意。
罕见病诊疗指南
（年版）
国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室
IgG4相关性疾病
概述
IgG4相关性疾病（IgG4relateddisease，IgG4-RD）是一类原因不明的慢性、进行性炎症伴纤维化和硬化的疾病。主要特征为血清IgG4水平显著增高，受累器官组织由于大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润伴纤维化而发生肿大或结节/硬化性病变。
病因和流行病学
病因尚不清楚。可能与遗传易感性、环境因素、感染、过敏等因素相关。研究显示IgG4-RD患者外周血和组织浸润的浆母细胞升高，并与疾病活动有关。滤泡辅助T细胞（FollicularhelperTcell,Tfh细胞）、Th2细胞及其细胞因子也可能参与了IgG4-RD的发生、发展。调节性T细胞（RegulatoryTcell,Treg细胞）在IgG4-RD患者外周血和组织浸润均增加，Treg细胞分泌的IL-10和Th2型细胞因子均有助于促进B细胞向IgG4+细胞分化，TGF-β可促进纤维化发展。
该病好发于中老年男性，男女比例（2～3）:1。由于认识时间较短，各国发病率不详，日本报道的发病率为2.8/～10.8/，而我国尚缺乏流行病学资料。
临床表现
IgG4-RD是一种多器官、多系统受累的疾病，可累及几乎全身所有器官和组织。临床表现多种多样，患者因不同器官受累就诊于不同专科，容易漏诊。该病多数患者起病缓，慢性进展。可以单器官起病，逐渐累及多个器官，也可以多种器官同时发病。少数患者病程呈自限性。
泪腺、唾液腺为最常见受累器官。主要表现为对称性、无痛性泪腺，颌下腺或腮腺肿大，硬结，伴或不伴有鼻窦炎或眼外肌增厚。消化系统受累可表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、硬化性肠系膜炎等，临床可出现腹部隐痛、腹胀、消化不良、*疸等。肺部受累时可表现为支气管壁增厚、肺间质病变、肺部结节/肿块以及胸膜增厚等，患者可无症状或咳嗽、气短及喘憋等。腹膜后纤维化或腹主动脉周围炎也是较常见的临床表现之一，主要为腹主动脉周围软组织增厚，可包绕输尿管造成输尿管狭窄和肾盂积水，少数患者发生腹主动脉瘤。临床表现为腹痛、腰痛或下肢水肿等。约6％的患者发生IgG4相关性肾脏疾病，多表现为小管间质性肾病、肾盂占位性病变、输尿管管壁增厚或肾脏肿块样病变。其他受累器官包括甲状腺（硬化性甲状腺炎）、前列腺等。中枢神经系统病变少见，如自身免疫性垂体炎、肥厚性硬脑膜炎、颅内炎性假瘤等，患者可出现头痛、尿崩症、垂体功能减低等。除上述器官受累外，多数IgG4-RD患者合并浅表或深部淋巴结肿大。另外，约半数患者有过敏相关病史，可以伴发哮喘。该病发热等全身症状少见，仅占＜5％。
辅助检查
1.实验室检查
约1/3的患者血常规显示嗜酸细胞升高。本病特征性改变为血清IgG4升高。此外，半数以上患者血清IgG、IgE以及炎性指标如血沉、C反应蛋白升高。
2.影像学检查
主要表现为受累器官组织肿大或肿块影，如泪腺、颌下腺或腮腺肿大；胰胆管受累可见胰腺弥漫性（腊肠样）或局灶性（胰头、胰体或胰尾）肿大，胆囊或胆总管壁增厚，胆管或胰管狭窄或扩张；腹膜后受累可见腹膜后不规则的软组织影，边界清晰或模糊，可包绕腹主动脉、髂动脉、下腔静脉、输尿管等，部分伴有主动脉瘤；肺部可表现为结节、肿块、磨玻璃影、肺间质改变、支气管壁增厚或胸膜增厚等。此外，还可能出现肾脏、肾盂肿块，硬化性纵隔炎、硬脑膜增厚、脑垂体肿大等。
3.病理诊断
病理学特征：大量淋巴细胞和浆细胞浸润，淋巴滤泡形成，可见嗜酸细胞浸润，伴轮辐状或席纹状纤维化和硬化、闭塞性静脉炎。免疫组化检查IgG4+浆细胞增多，＞10/HPF，IgG4/IgG＞40％。
诊断
一个或多个器官肿大、硬化，伴血清IgG4升高，组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润者需考虑IgG4-RD。年国际诊断标准见表1。
表1年IgG4-RD临床综合诊断标准
年IgG4-RD临床综合诊断标准
①临床检查：1个或多个脏器特征性的弥漫性/局限性肿大或肿块形成；
②血液学检查：血清IgG4升高（＞mg/dl）；
③组织学检查：a.大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；b.组织中浸润的IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞比值＞40％，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞＞10个。
确诊条件：①+②+③；
可能诊断：①+③；
可疑诊断：①+②；
附注：IgG4-RD必须与累及脏器的肿瘤相鉴别（如癌、淋巴瘤），与类似疾病相鉴别（如干燥综合征、原发性硬化性胆管炎、Castleman病、继发性腹膜后纤维化、韦格纳肉芽肿、结节病、变应性肉芽肿性血管炎）等
临床高度怀疑，但不满足上述综合诊断标准者，如果满足器官特异性诊断标准，如IgG4相关性米库利兹病、自身免疫性胰腺炎、肾脏病、自身免疫性垂体炎等，也可明确IgG4-RD的诊断。
鉴别诊断
IgG4-RD可累及全身不同脏器，临床需与其他累及该器官的疾病进行鉴别。此外，血清IgG4升高可见于多种疾病，如恶性肿瘤、结缔组织病、系统性血管炎、慢性感染、过敏性疾病、炎性肌纤维母细胞瘤、Castleman病、罗道病等。该指标对疾病诊断的敏感性较高，但特异性低。此外，上述需要进行鉴别的疾病除血清中IgG4可能升高外，受累器官病理中也可出现较多IgG4阳性的浆细胞浸润，临床需给予高度重视，需要结合患者临床表现和病理学特征加以鉴别。
治疗
IgG4-RD的治疗原则如下：有症状且病情活动的患者需要治疗；无症状，但合并重要脏器受累，如胰腺、胆道、肾脏、主动脉、纵隔、中枢神经、腹膜后和肠系膜等，且病情进展者也需治疗。临床症状轻、进展慢，非重要脏器受累者，如仅有淋巴结病或颌下腺肿大，应衡量利弊后决定治疗或观察。
糖皮质激素是诱导缓解的一线药物，通常推荐使用中等剂量[泼尼松0.5～0.6mg/（kg·d）]，病情严重者可适当加大糖皮质激素用量[泼尼松0.8～1mg/（kg·d）]。治疗2～4周病情控制后逐渐减量，至小剂量长期维持（泼尼松≤10mg/d）。
联合使用免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、环孢素等，可能增加疗效，有助于糖皮质激素减量和减少复发。对于病情较重，多个脏器受累以及血清IgG4明显升高的患者，可以在初始治疗即联用免疫抑制剂，有助于维持疾病稳定。糖皮质激素禁忌或难治性患者可用利妥昔单抗。
此外，对于器官梗阻造成的损伤，如腹膜后纤维化导致的输尿管梗阻、胰胆管病变导致的胰管或胆道梗阻，急性期需要植入支架缓解梗阻症状，迅速改善器官功能。
IgG4相关性疾病（IgG4-RD）诊疗流程
糖皮质激素治疗IgG4-RD的起始剂量、剂量调节和随访示意图
注：病情严重的患者激素起始剂量可作相应调整
参考文献
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