别问，问就是熬夜、倒班对心血管健康危害极大。
年，三位美国科学家因发现生物昼夜节律的分子机制斩获当年的诺贝尔生理学或医学奖，翻开了昼夜节律研究的新篇章。
研究揭示天然生物钟是由周期基因（period，per）决定的，而per的mRNA和蛋白水平呈昼夜节律性变动（摆摊浓度较低，而夜晚浓度升高）。
近期，《NatureReviewsCardiology》发表《昼夜节律及生物钟在心血管生理与疾病的作用》综述，阐述了昼夜节律的分子机制，昼夜节律在心血管方面的生理作用及其与心血管疾病的关系，介绍了基于昼夜节律机制的时间疗法及新靶点。
1揭开昼夜节律分子机制面纱昼夜节律是心血管生理和疾病的重要调节因子。外周生物钟存在于所有类型心血管细胞中，调节各种生理病理功能，如内皮功能、血压、心率，以及急性心肌梗死、心律失常的发病。
哺乳动物昼夜节律调控机制包括2大转录-翻译负反馈环路（见图1）：第1个环路中由时钟蛋白基因clock和与芳香烃受体核转位蛋白基因Bmal1翻译的蛋白CLOCK和BMAL1先在细胞质中形成异二聚体，然后转运入核，在细胞核中结合到chryptochrome（cry）基因和per基因的E-box启动元件上激活它们的转录。cry和per基因启动后翻译出CRY和PER蛋白，通过磷酸化作用被激活后相互作用形成异二聚体转运入核，结合到CLOCK／BMALl二聚体上，降低其转录激活作用，达到抑制自身转录的结果。第2个环路，二聚体CLOCK/BMALl激活孤儿核受体基因Rev-erbAα及Ror的转录，其翻译产物REV-ERBα、ROR蛋白则通过结合到Bmal1基因的启动子上抑制或激活Bmal1基因的转录。在节律调控时，当PER与CRY形成稳定的负调控聚合物并转运到细胞核后，可以直接抑制CLOCK/BMALl二聚体促进的转录活性，在抑制PER表达的同时，也会抑制Rev-erbAα基因的转录，使得Bmal1基因的转录抑制被解除，随即BMALl蛋白表达量增加，进入到下一个节律振荡循环。
图1：昼夜节律的分子调控机制
2昼夜节律与心血管疾病紧密相关生物钟相关基因存在于与心血管系统所有类型组织细胞中，钟控基因的节律性激活最终导致内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、心肌细胞和心脏祖细胞样细胞的各种功能发生振荡。昼夜节律紊乱或与机体状态不同步将导致多种不良后果（见表1）。
表1：生物钟紊乱与心血管疾病
关于心血管疾病昼夜节律最常见的例子是血压、心率的昼夜特性，其他如血小板聚集力、血管内皮功能、冠状动脉张力、心脏传导功能等等。
▎血压及心率：
人类的血压呈现昼高夜低特性，在清晨醒来前会上升，在上午中段（10至12点）达到顶峰，然后在接近晚上时下降，凌晨3至6点达到谷值，而夜间活动的啮齿动物的血压则完全相反。
根据血压波动的昼夜特性，可将其分为杓型和非杓型，非杓型的高血压患者心脑肾等靶器官并发症风险增高。心率同血压一样具有昼高夜低特性，由此衍生出心率变异性（HRV）这一指标，HRV亦具有昼夜节律，其对心血管疾病预后判断、危险性评估具有重要意义。
▎心脑血管急性事件：
临床上许多疾病的发病和疾病负荷有24小时节律，室性和室上性心律失常、中风、主动脉瘤夹层、肺栓塞和心肌梗死、心脏性猝死、卒中等事件多发生在清晨，有研究提示：发生在清晨的心肌梗死所造成的心脏损伤及心功能障碍程度比发生在下午更严重，在动物模型中，昼夜节律调节剂可部分预防心脏重塑的有害影响。
心肌梗死后，患者往往会出现睡眠问题，而睡眠问题与更糟的结果有关。传统上我们认为这是由于自主神经系统的昼夜节律变化所导致。
然而，动物研究表明外周生物钟在其中亦发挥重要作用，外周生物钟调控血小板凝集、心室复极化异常以及其他心血管危险因素的节律振荡导致了一天中特定时段心血管事件发生的峰值。晨间手术的主要并发症发生率要比下午手术高两倍，晨间手术会导致更高的围手术期心肌损伤。
▎熬夜、轮班有害心血管健康：
昼夜节律紊乱更严重的例子是睡眠紊乱、时差和倒班工作，有失眠和睡眠障碍的患者患心血管疾病的风险增加。轮班工作与代谢综合征、心肌梗死、缺血性中风和早逝有关。
此外，轮班者比不轮班者经历更多的社会心理压力，吃得更不健康，血压更高，患糖尿病的几率更高，更经常超重，吸烟更多，睡眠更少，社会经济地位通常更低。
危重病人在重症监护病房经常暴露在恒定的昼夜节律输入信号（如肠外喂养、持续光照、无节律的活动或社交）中，血压和心率，中心温度、激素分泌等的24小时节律被打乱，生理（心血管）节律的降低是一种预后不良的信号，与器官功能障碍、谵妄和死亡风险增加有关。
3昼夜节律紊乱―我们怎么干预？▎第一步：
检测生物钟紊乱及去同步化患者：如多导睡眠监测、脑电图、褪黑素水平、血压监测、心率监测等方法均已临床应用；
▎第二步：
思想上重视，认识到时间是治疗成功或失败的一个重要因素。虽然目前临床治疗越来越多地考虑到病人如年龄、性别、合并症等特征，但通常忘记了时间。
在许多临床前和临床心血管研究中，没有收集或报告有关时间的信息。在所有医学研究中，常规收集和报告治疗时间以及数据收集时间作为参数是评估患者潜在临床结果所必需的；
▎第三步：治疗措施
防止或尽量减少去同步化：通过让患者暴露在正常的24小时输入信号、强光、白天活动和进食以及夜间黑暗中来实现。对重症监护病房患者的研究表明，这种策略改善了临床结果。
给药时机：例如有研究表明血小板在早晨最活跃，此时斑块破裂和心肌梗死的风险最高，与早上服用阿司匹林相比，睡前服用阿司匹林可以降低早晨的血小板活性；再如大部分长效降压药一般8：00服用，药物血浆水平在并发症最高发的时候最高，清晨血浆浓度最低，未来最佳治疗策略应包括个体血压昼夜节律模式（如夜间高血压或血压波动幅度过大）以及用药的频率和时间；
分子靶向治疗：瞄准生物钟本身也可以作为一种治疗手段，比如使用小分子修饰剂Rev-erbAα抑制剂，可以将生物钟转化为有益状态以防止心脏损伤。
总而言之，虽然干预切入点很多，我们在研究心血管疾病的昼夜节律时，仍应该考虑到个体之间的差异（如性别、年龄差异）。
日常生活中和住院期间应将避免生物钟受到干扰，或尽可能使其最小化。倒班工作、时差、熬夜已被证明会对心血管健康产生有害影响。
参考文献：CrnkoS,DuPréBC,SluijterJPG,et,al.Circadianrhythmsandthemolecularclockincardiovascularbiologyanddisease[J].NatRevCardiol,,16(7):-.
本文首发：医学界心血管频道
本文作者：青歌
责任编辑：董小雯
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