SashiniIddawela,etal.Bio-chemo-mechanicsofthethoracicaorta.Vascularbiology
摘要尽管胸主动脉瘤和夹层死亡率很高，但我们对其病理生理学了解甚少。我们在这项综述里阐述胸主动脉病理中涉及的生物力学、化学和遗传因素。结缔组织和平滑肌细胞的组成可以调节重要的机械性能，使胸主动脉能够承受和传递压力。遗传综合征会影响结缔组织和信号蛋白，从而中断平滑肌功能，导致组织衰竭。有许多复杂的相互作用的因素维持着健康的胸主动脉功能，并在疾病中被破坏。这是一个亟需研究的领域。
引言与其他心血管疾病相比，胸主动脉瘤和夹层动脉瘤(TAAD)相对不常见，但如果处理不当，会导致显著的死亡率和致残率。如果在48小时内没有开始干预，未治疗的夹层死亡率可能接近50%。动脉瘤可根据类型(囊状或梭形)和位置(胸部、胸腹或腹部)进行分类。它们可以导致破裂或夹层——然而，重要的是要注意，大多数夹层没有预先存在的动脉瘤。胸主动脉动脉瘤疾病的范围很广，见表1。
胸主动脉瘤(TAA)的生长速度和血流动力学可能有显著差异。这种差异有几种假说，从胚胎起源到胶原蛋白重塑。控制动脉瘤和夹层形成的危险因素是多种多样的，包括高血压和一些遗传条件。人们对TAAD病的病理生理学知之甚少，并将其归因于多种影响，涉及胸主动脉的生物结构所施加的机械力之间的复杂相互作用。这篇文献综述将探讨健康和患病胸主动脉的遗传、生物和力学方面的证据，以提供对这些因素如何影响TAAD发展的理解。对这一领域的深入了解可以指导更全面的风险分层模型，加强早期检测方案，并为临床决策提供信息。
胸主动脉生物学胸主动脉是一个包含三个不同层的复合管:内膜、中层和外膜，如图1所示。内膜排列在主动脉腔内，由单层内皮细胞组成，锚定在下面的基底膜上。内皮细胞负责产生控制血管张力的信号，并产生对免疫功能、凝血和血小板粘附重要的酶。内膜的基底膜是一种高度特化的细胞外基质网络，主要由ⅳ型胶原、层粘连蛋白、聚卵磷脂和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖组成。中层主要由弹性蛋白片层和平滑肌细胞组成，其作用是为胸主动脉提供弹性。弹性蛋白片层是交联弹性蛋白纤维的网络，其为血管提供弹性能量储存。弹性蛋白纤维主要由弹性蛋白组成，并且具有结合到纤维中的各种其他微原纤维蛋白（microfibrillarproteins）。一种显著的微原纤维蛋白是原纤维蛋白（fibrillin），它与其他蛋白质相互作用，以帮助弹性纤维的组装、功能和长期稳定性。平滑肌细胞引起血管扩张和收缩。最近在胸主动脉中报道了平滑肌细胞的异源起源，并提供了对主动脉不同部分对疾病的可变易感性的更好的见解。Sawada等人用基因修饰的小鼠证明了升主动脉和降主动脉之间平滑肌细胞的不同来源。此外，升主动脉的内侧平滑肌细胞来自第二心脏区域，而外侧平滑肌细胞来自心脏神经嵴（注：内外指的是管腔内外，而非大弯侧小弯侧）。相反，降主动脉的平滑肌细胞全部来自体节，体节由近轴中胚层形成。这有助于解释与降主动脉相比，升主动脉对动脉瘤的易感性增加。然而，由于不同的起源，实际的功能差异值得进一步研究。胸主动脉的中膜厚度最大，并沿血管逐渐减小。这是因为弹性蛋白在胸主动脉中最大，并且随着远离心脏而进一步减少，因为胸主动脉需要更大的弹性能量存储来对抗更靠近心脏的更强的脉搏。因此，与主动脉远端区域相比，胸主动脉更容易受到细胞外基质合成缺陷的影响。正常人的壁厚与管腔直径之比保持不变，因为壁厚减小的同时管腔沿主动脉的直径也在减小。
外膜主要由成纤维细胞、纤维细胞和胶原束组成，它们由外部弹性层支撑，并一起提供拉伸强度。滋养血管遍布到外膜中，并向胸主动脉的外部区域提供氧气和营养。最近的证据表明，与远端主动脉相比，胸主动脉的滋养血管深入血管壁更深。Tonar等人在猪组织证明，与腹主动脉相比，胸主动脉的滋养血管在中膜中的密度更高，并且向胸主动脉腔的渗透更深。此外，Federspiel等人使用免疫组织化学染色，并证实了人类胸主动脉的这些发现。胶原蛋白主要提供抗张强度，在外膜中ⅰ型和ⅲ型胶原蛋白占优势。胶原以圆周方式排列，使得胶原纤维的无应力组织以波浪形嵌入软基质中（Collagenisarrangedinacircumferentialalignment,sothattheunstressedtissuesofcollagenfibresareembeddedinawavyforminthesoftgroundmatrix）。拉伸强度使外膜比中膜更不坚硬，防止过度拉伸和破裂。
所有三层都形成了一个动态血管，能够承受大的血液动力，这在胸主动脉中最为突出。新出现的证据表明，胸主动脉的细胞是可塑的，能够转化为其他类型的细胞。Sandison等人使用延长的延时成像来说明血管平滑肌细胞(VSMC)转变为不可收缩的迁移性巨噬细胞样细胞。这可能有助于理解胸主动脉的某些病理，这将在后面的综述中讨论。
胸主动脉生理学的化学通路平滑肌细胞收缩单位由含肌动蛋白和肌球蛋白的细丝以及调节蛋白如原肌球蛋白组成。细丝的肌动蛋白是由ACTA2基因编码的平滑肌特异性同工型。粗丝由六元分子组成，六元分子由两条肌球蛋白重链、两条必需轻链和两条调节轻链组成。平滑肌细胞收缩主要是由于神经、激素和局部因素诱导的细胞内Ca2+增加。细胞内Ca2+与蛋白钙调素结合形成复合物，复合物又与肌球蛋白轻链激酶结合激活它。活性肌球蛋白轻链激酶磷酸化肌球蛋白复合物的调节轻链，激活肌球蛋白球状运动头的肌动蛋白依赖性ATPase活性并导致收缩。VSMC病主要是由细胞内Ca2+的减少引起的，它使Ca2+/钙调素复合物解离。然而，这不会导致完全放松，而是保持基础张力。这是一种节能状态，因为保持了交联状态（cross-bridges）。
转化生长因子β(TGFβ)是一种重要的细胞因子，在血管细胞外基质的形成和维持中起着至关重要的作用。TGFβ通常以其非活性形式分泌，与原纤维蛋白-1锚定形成一个大的潜在复合物。微纤维(主要是原纤维蛋白-1)调节TGFΒ的生物利用度和局部活性。激活的TGFβ刺激受体调节的Smad蛋白磷酸化，Smad蛋白调节负责细胞外基质合成和稳定的基因转录。TGFβ信号还通过上调金属蛋白酶-2和金属蛋白酶-9与细胞外基质降解相关。最近的证据表明，与降解相比，TGFβ似乎在细胞外基质合成中起着更大的作用。此外，涉及通过金属蛋白酶-2降解细胞外基质的途径也被证明能促进细胞外基质的合成。沈等人在小鼠中发现了金属蛋白酶-2的双重作用，并且由于金属蛋白酶-2的缺乏，小鼠对TAA的易感性增加。这表明TGFΒ对维持细胞外基质的稳定性至关重要，并且这种信号通路的缺陷在胸主动脉中最为突出，因为它具有最大量的细胞外基质。然而，TGFβ信号的失调有不同的结果，在胸主动脉病理中显示出保护和有害的作用。TGFβ水平的增加与胸主动脉病理恶化有关，因为使用抗体直接中和TGF-β显示升主动脉扩张减少。有趣的是，TGFβ似乎在不同的细胞类型中扮演着不同的角色。安杰洛夫等人证明，TGFβ对平滑肌的特异性而非全身性抑制显著增加了血管紧张素II灌注小鼠患TAA病的风险。这表明平滑肌细胞TGFβ对血管壁提供了保护作用，这种作用可能是由于以前建立的TGFβ刺激VSMC增殖的作用。
胸主动脉力学为了理解导致TAAD形成的物理因素，理解健康的胸主动脉的力学是重要的。主动脉组织有几个关键的物理特性，使其能够适应心室收缩传递的压力。首先，它在较高负荷水平下具有非线性应力-应变关系，可能由胶原纤维介导(图2)。较低的负荷水平表明这两个结构域之间几乎呈线性关系，由弹性蛋白介导。应力可以在纵轴或横轴内。已经观察到沿胸主动脉路径的纵向应力存在差异，在主动脉弓周围最高，沿降主动脉下降。其次，随着负载的增加刚度（stiffness）也增加。这些特性可能是由于糖胺聚糖(GAG)而发挥的，因为对经去除GAG处理的猪组织的研究表明，随着负荷的增加，硬化速度更快。胸主动脉的组织是拟弹性（pseudoelastic）的，因为在加载和卸载过程中有不同的应力-应变模式。这种差异可以通过重复这一过程(即调节组织)来减少。然而，这种特性在体内人体主动脉组织中没有得到证实。
动脉瘤组织具有几种不同于健康主动脉组织的物理特性。已经证明，动脉瘤标本在纵向和周向上比对照组更硬，尽管有些研究对此持保留态度。强度和刚度在周向上可能更显著，可能与胶原纤维在该方向上沉积的增加有关。这也表明弹性蛋白相应减少。除纵向和周向应力外，力学可能在主动脉组织重塑中起作用。将离体数据与计算模型相结合，Witzenburg等人证明了在径向剪切的影响下猪升主动脉强度非常低，特别是对重复载荷的响应。这可能暗示了夹层的一个被忽视的方面。主动脉储存和部署能量的能力是将压力从左心室传递并驱动灌注到组织的关键。这种性能可以通过拉伸试验来检验。证据表明，快速的能量损失与主动脉组织不能承受压力有关，使其易于发生夹层和动脉瘤。有研究发现小鼠主动脉组织中弹性蛋白的含量和方向是能量储存的强预测因子。然而，这一发现在一项将患病鼠组织与对照组进行比较的研究中没有得到重复。这些过程中最好的例子包括由二叶主动脉瓣疾病引起的动脉瘤。在主动脉瓣数量(两个vs三个)和环形几何形状(椭圆形vs圆形)方面，双叶瓣与三尖不同。这些变化可导致收缩期血流的不均匀剪切应力，这易于导致主动脉扩张和根部动脉瘤的形成。虽然体外测试提供了重要的信息和背景来将生物成分与机械性能联系起来，但证据的不一致表明多种因素可能是主动脉组织衰竭的原因。此外，体内试验结合计算流体力学可能更有利于风险分层和临床决策。
译者：吴进林
编辑：*琰
CardiothoracicSurgery