用羟乙基淀粉(HES)溶液补充容量是治疗心脏手术中低血容量的有效方法。两项不同结果的研究显示,HES似乎增加重症患者的死亡率和肾损伤,相反,择期腹部手术中使用HES的患者,其早期和长期术后肾脏和其他众多系统并发症并未增加。但来自非心脏手术的结果不能直接推论至行心脏手术的患者,因为体外循环引起的炎症、内皮细胞功能障碍和微血管渗透性异常可能增加术后神功障碍和死亡风险。
当前的低分子量、低摩尔取代级HES,包括6%HES/0.4,对其在成人心脏手术患者中早期和长期肾功能的安全性尚未得到全面评估。回顾性和观察性研究报告结果相互矛盾,心脏手术患者中的一些小型不设盲前瞻性研究结果也不一致。其他研究未包含非HES对照,有些仅收入了儿童资料。几项包括小型、异质性临床试验的meta分析以低事件发生率检查了当前HES的使用,其中肾损伤未被看作主要和次要研究目标。其他报道汇集了早期和最新一代HES产品的研究,并未区分非心脏和心脏手术患者。重要的是未检测心脏手术患者使用HES后的长期肾功能。
美国FDA警告,心脏手术中给予HES的患者凝血障碍的风险增加,该包装标签警告基于包含较早一代较高分子量和摩尔取代级HES研究的meta分析,而非当前第三代HES产品。这些数据被推断至较新的HES溶液,包括6%HES/0.4,即使作者的结论认为所用数据“不足以”比较当前HES溶液对围术期失血的影响。当前的HES溶液确实比较早一代产品引起的凝血障碍少,因此可以预料更多近期的meta分析显示出矛盾的结果,可能是包含的异质性试验较少,其中一些仅粗略地估计了失血量。
该研究目的在于确定第三代HES产品,特别是6%HES/0.4,对心脏手术患者术后肾功能和止血功能的安全性。作者验证的主要假设为通过测定敏感和早期术后肾损伤标志物尿中性粒细胞明胶酶相关脂运载蛋白(NGAL),验证接受6%HES/0.4的心脏手术患者与接受5%人白蛋白患者肾功能的非劣效性。其次验证比较接受HES和白蛋白患者尿白介素-18(IL-18)浓度和由终末期肾脏疾病风险、损伤、衰竭、丧失(RIFLE)诊断标准评估的肾损伤,以及凝血和血小板功能。还收集了长期(1年)肾脏结局和死亡率。研究结果发表在年Anaesthesia杂志。
方法
本研究为一项单中心、三盲(受试者、研究者和结局分析人员)、平行组、随机非劣效试验。纳入者为年6月至年2月的择期行心脏手术患者。纳入标准:符合条件的40~85岁患者,择期行主动脉瓣置换术,同时伴或不伴冠状动脉旁路移植术或其他小手术)。排除标准:术前肾功能不全(肌酐>.5μmol/L)、与低血容量无关的少尿或无尿的肾功能衰竭、血液透析、使用低温停循环、已知对羟乙基淀粉或其辅料药过敏、血浆容量超负荷、严重高钠血症或高氯血症、颅内出血、孕妇或哺乳期女性、危重症成人患者(包括脓*症患者)、严重肝脏疾病、既往有凝血或出血障碍、对既定干预措施存在禁忌证。
以随机样本块2~6例患者随机分配(1:1)至6%HES/0.4或5%人白蛋白,不分层。通过安全网络随机分配站点隐藏分组直至麻醉诱导前。在SAS统计软件9.4版本中使用可重复算法的PLAN程序生成治疗任务。
将6%HES/0.4置于0.9%氯化钠中,用碳酸氢钠和/或氢氧化钠将5%人白蛋白置于调至生理pH,使其平均(标准差)总钠含量为(15)mEq/L。药房为研究液体设盲,分配的研究溶液(5%人白蛋白或6%HES/0.4)被转移至标准玻璃瓶(ml或ml)并用布遮盖。由麻醉团队决定何时进行有临床适应证的血浆容量替代。使用常规方法进行麻醉、手术和体外循环。
当出现以下任何一种情况提示低血容量时,依据临床医师喜好,以每ml或ml增量给予设盲的研究药物(6%HES/0.4或5%人白蛋白):心排血量和/或心指数下降超过基线20%或以上、心率增快超过基线20%或以上、平均压或收缩压下降超过基线20%或以上、缩血管药需求超过基线20%或以上、中心静脉压和/或肺动脉舒张压下降超过基线20%或以上,或急性外科出血。重复输液直至所述状况得到纠正。HES/0.4最大剂量为35ml/kg/d。
主要肾功能研究目标为为尿液NGAL浓度,体外循环下急性肾损伤的预测性生物标志物。测量时间点为基线值(麻醉诱导后和外科切皮前)、到达ICU后1h和手术完成后24h分别检测。次要研究目标包括在基线、到达ICU后1h内和完成手术后24h测定的尿液IL-18浓度。
还采用RIFLE诊断标准评价术后肾功能不全,在术后第一周内依据峰值血浆肌酐浓度的标准评估肾功能不全风险(RIFLE-R)、肾脏损伤(RIFLE-I)、肾功能衰竭(RIFLE-F)。包括肾功能丧失(RIFLE-L)和终末期肾功能(RIFLE-E)的诊断分类不依赖于血浆肌酐浓度,因此不包含在本研究中。基于肌酐和尿量标准的RIFLE分类也用于术后肾功能不全的次级(后续分析)评估。
其他次要研究目标包括在基线、到达ICU后1h内和手术完成后24h时的止血功能标志物比较,包括凝血酶原时间(PT)、活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)和凝血弹性描记图(TEG)。作者报道的凝血指数是由5个TEG参数组成的汇总变量,提供一个数字描绘整体凝血状态,高凝状态是指凝血指数2.0,凝血障碍时-0.4。该研究评估了血小板计数和血小板功能,通过测量富含血小板血浆中的血小板聚集来评估血小板功能。收集术后一年患者的全因死亡率。通过测量血清肌酐和使用肾脏替代疗法收集术后6月和1年的长期肾功能。依据血清肌酐将肾功能分入RIFLE类别。
作者首先采用非结构性主题内相关结构的重复测量线性混合模型评估术后1h和24hHES和白蛋白对NGAL的影响,并调整基线尿NGAL以获得较小的标准差用于估计该基线值的治疗效果,便于与将来的测定相吻合。全程估计的治疗效果的异质性通过采用显著性标准p0.15检验随时间变化的治疗相互作用来评估。显著的相互作用表明治疗效果随时间而变化,这种情况下,作者将针对所测量的每个时间点分别估算治疗效果。对尿NGAL进行的非劣效性检验的显着性水平为p0.,已针对五项中期分析进行了调整。
对于次要的肾功能研究目标,作者采用与NGAL类似的方法估算HES和白蛋白对术后1h和24hIL-18的影响。采用对数关联二项式模型估算HES和白蛋白比较的肾损伤相对风险,次要肾功能结果总的α为0.,每项结果的非劣效性检验为0.(0./2)。对于次要的凝血和血小板功能结果,在0.水平评估HES对白蛋白的非劣效性。
在尿NGAL主要结果上基于对HES对白蛋白的非劣效性的评估估算样本量假设NGAL值遵循对数正态分布,且变异系数为25%,每组需52例患者以便在0.显著性水平拥有90%加权,才能采用几何均数比为1.15的非劣效性δ来说明HES对白蛋白的劣势性。在每组总数1/6时调整临时监测,需最大样本量例患者。考虑到5例可能退出和5例试点患者(这些患者未包括在分析中),计划纳入例患者。
结果
共计例患者符合入选标准,并被随机分配。最终HES组69例、白蛋白组72例纳入分析(图1)。
图1患者匹配流程图
除左室射血分数、使用钙通道阻滞剂和Xa因子外,组间患者基线特征相似(表1)。
表1患者基线特征,病史和手术种类
主要研究目标:术后1hHES组和白蛋白组患者尿液NGAL>ng/ml或>ng/ml的患者例数相同,患者比例组间无差异(图2)。发生肾小管损伤的比例为HES组13%和白蛋白组18%,HES组未发生严重肾小管损伤,白蛋白组发生率为1%。
图2基线、术后1h和24h尿液NGAL和IL-18浓度,蓝色为HES,*色为白蛋白
无证据显示治疗效果随时间变化,治疗随时间的相互作用p=0.75。HES较白蛋白未显示非劣效性,估算几何均数比为0.91(95%CI0.57~1.44);非劣效性p=0.14(图3)。
图3主要研究目标与次要研究目标的非劣效性检验
次要研究目标:术后1h患者尿液IL-18浓度>50pg/ml或>pg/ml(被认为存在肾损害风险)的比例,HES组均低于白蛋白组,但随时间推移,HES和白蛋白的治疗效果不一致,术后1hHES对白蛋白显示非劣效性,而术后24h结果未显示非劣效性(图3)。通过基于肌酐值的RIFLE分级评估急性肾损伤,伴任何风险/损伤/衰竭对比无风险的患者例数HES组为12%,白蛋白组为4%,HES对白蛋白未发现非劣效性。基于肌酐水平和尿量的RIFLE标准肾损伤检验显示伴任何风险/损伤/衰竭的患者例数HES组为61%,白蛋白组为76%,HES对白蛋白为非劣效性(表2)。
表2采用基于肌酐和尿量的RIFLE分级比较HES和白蛋白对肾功能的影响
关于止血功能的次要分析:估算HES与白蛋白的治疗效果,并评估了除国际标准化比(INR)变量和凝血指数外(由PT和TEG参数得出)对每项结果的非劣效性,凝血测定(PT和aPTT)、TEG参数(K、MA、α、LY30)和血小板功能测定(ADP和胶原诱导的血小板聚集),HES对比白蛋白为非劣效性(图4)。但HES组TEGR时点和花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集对白蛋白未显示非劣效性,因而无法证明全凝血和血小板功能中HES对白蛋白的非劣效性。治疗组间术后第一个24h的胸管引流量相似,平均HES组ml,白蛋白组ml。
图4凝血与血小板功能非劣效性检验森林图
术后1年的随访结果:HES组无患者死亡,白蛋白组2例死亡。HES组中26例(43%)、白蛋白组18例(25%)患者在1年内接受肌酐检测,仅HES组有1例患者存在肾损伤风险,无患者接受肾脏替代疗法(表3)。
表3术后1年结局小结
结论:
HES对心脏术后患者的肾功能、凝血功能、血小板计数和血小板功能的影响,以及对远期死亡率和肾功能的影响与人白蛋白相似。
麻海新知的述评:
目前第三代HES溶液对心脏手术患者的术后肾功能及止血功能影响仍不明确。该研究针对这一空白展开试验,以检验HES相对5%人白蛋白的非劣效性。
主要研究结果显示HES组的尿液NGAL浓度略低于白蛋白组,但其变异度高于预期。而次要研究目标中,由于术后肾损伤或衰竭的病例少,无法常规进行RIFLE标准分类,需大样本证明其非劣效性,故该研究基于肌酐水平将RIF三级合并,发现HES增加了肾损伤风险。但在事后分析中,以肌酐值和尿量综合评估RIFLE,则显示HES具有非劣效性。此外,长期(1年)结局患者随访丢失较多,死亡及肾损伤病例数较少,结果变异度高于预期,无法得出非劣效性结论。这些结果提示,后续研究或可采用更大的样本量,并设计更全面的结局评价方案。
在围术期凝血与血小板功能方面,虽然TEG的反应时间与AA诱导的血小板聚集结果不支持非劣效性结论,但其差别很小,不具有临床效应;且后者在两组中的基线值存在异常,这可能与部分患者术前使用阿司匹林相关。另外,组间患者的围术期失血量、血制品输注量和胸管引流量均相似,这些都佐证了两组间止血功能在临床上相近。
该研究还有两点值得商榷。其一,研究仅纳入主动脉瓣手术患者,虽然单一的手术种类减少了手术的异质性和围术期输液和失血量的变化,但限制了结论向其他心脏手术推广。其二,研究团队根据临床经验,谨慎地定义非劣效性界值为15%,而包括RIFLE在内的肾损伤诊断标准,容许肌酐值升高50%。若将界值定为50%,则主要研究目标也能得出非劣效性结论。
总之,该研究首先将第三代HES溶液对心脏术后的肾功能、止血功能影响与5%人白蛋白进行比较,发现两组结局在临床上相近。但数据较大的变异度与置信区间使该研究无法得出HES的非劣效结论。该研究具有一定的开创与启发意义,但有待进一步大样本RCT研究补充。
(编译*捷述评朱文忠)
原始文献:DuncanAE,JiaY,SolteszE,LeungS,YilmazHO,MaoG,TimurAA,Kottke-MarchantK,RogersHJ,MaC,InceI,KarimiN,YagarS,TrombettaC,SesslerDI.Effectof6%hydroxyethylstarch/0.4onkidneyandhaemostaticfunctionincardiacsurgicalpatients:arandomisedcontrolledtrial.Anaesthesia.Feb18.doi:10./anae.94.
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髋部骨折患者麻醉原则:来自国际脆性骨折网络的Delphi共识声明
TheNEJM:阿司匹林或利伐沙班在预防髋关节或膝关节置换术后静脉血栓栓塞中的价值
接受无创氧疗的急性低氧性呼吸衰竭患者的气管插管预测因素
TheNEJM:脓*性休克患者的糖皮质激素辅助疗法
患者术后吸空气或吸氧时脉搏氧饱和度及呼吸频率的变化特征
THELANCET:蛛网膜下腔穿刺—无创性穿刺针较传统穿刺针具有优势
术前戒烟时间长短与患者术后结局的关系
心搏骤停后的目标体温管理:系统性回顾和meta分析
椎管内麻醉与髋部骨折手术患者结局:医院层面的人群队列研究
局部麻醉药全身*性反应的回顾性分析
利用闭环液体管理系统指导腹部大手术的胶体液输注
低呼气末二氧化碳是麻醉期间急性过敏反应严重程度的实时观察指标
术前血液检查时间与术后30天内并发症及死亡率的关系
JAMA临床指南:成人ARDS的管理
6%羟乙基淀粉和5%白蛋白用于膀胱切除术患者容量替代治疗对肾功能影响无差异
TOF比值自主恢复到0.9至1.0后给予新斯的明:神经肌肉的临床恢复情况如何?
婴儿期接受手术和麻醉是否与儿童期脑白质完整性和体积下降有关?
JAMASurgery:成人高危血管手术后心肌梗死发生率
qSOFA和SIRS对脓*症诊断标准和死亡风险预测的比较:系统回顾和meta分析
术前对高龄患者实施简易智力状态评估有临床意义吗?
JAMA重磅:大手术中的麻醉交接与患者术后不良预后相关
三种虚弱指数预测体外循环下主动脉瓣置换术后发病率与死亡率的比较
BMJ研究:术前呼吸理疗培训可预防上腹部手术后呼吸系统并发症
JAMA:成人髋关节骨折手术时机对术后30天死亡率有影响吗?
肥胖患者全身麻醉期间的个体化呼气末正压:一项采用电阻抗断层成像的随机对照临床试验
JAMASurgery:紧急手术与择期和急诊手术相比(手术紧急程度)并发症和死亡率的相关风险
术中少尿预测腹部大手术术后急性肾损伤
危重患者的谵妄和紧张性精神分裂症
幕上脑肿瘤切除术中目标导向液体治疗时的目标究竟是什么?
Circulation:肥胖和低体重对儿童、青少年及青年先天性心脏病手术预后的影响
JAMASurgery:改良虚弱指数与术后30日再入院之间的关联
术后早期活动方案可改善腹腔肿瘤大手术后的运动能力
蛛网膜下腔麻醉后低血压是否是老年人心脏功能受损的标志?
术中使用纳洛酮可降低瑞芬太尼术后痛觉过敏但不引起术后疼痛
肩部手术肩胛上神经阻滞和肌间沟臂丛神经阻滞的应用
Surgery综述:结直肠手术围术期疼痛管理
JAMA重磅临床指南:成人高血压的预防、检测、评估及治疗
BJA综述:我们距离理想的液体治疗究竟还有多远?
Anesthesiology封面文章:硬膜外分娩镇痛时芬太尼剂量会影响母乳喂养成功率吗?
早期目标导向治疗不能改善脓*症休克的死亡率
心脏手术后谵妄发生与认知功能下降的相关性
术后脑电图与谵妄
BJA重磅综述:麻醉对婴幼儿神经系统发育影响的最新研究进展
髋关节置换术中使用氨甲环酸:单次注射复合持续输注并不优于单次推注
去甲肾上腺素和去氧肾上腺素用于蛛网膜下腔麻醉下剖宫产手术期间治疗低血压的剂量-效应研究
脓*性休克24h内中心静脉-动脉二氧化碳分压差对评估存在/不存在心脏功能不全患者预后的价值
新型插管型喉罩盲探气管插管的临床研究:一种自加压、一次性声门上气道装置
递增PEEP肺复张法与低PEEP通气对ARDS患者死亡率的影响
血糖仪检测手术室内全麻患者毛细血管和动脉全血血糖的结果准确吗?
婴幼儿动脉置管:桡动脉穿刺失败后应首选什么部位的血管?
醋酸钠林格液围术期临床应用专家共识
全膝关节置换术前单次使用大剂量糖皮质激素的安全性问题
CriticalCare:亚综合征谵妄对ICU患者预后的影响
ANESTHESIOLOGY杂志9月封面论著:围手术期应用加巴喷丁不能降低高龄患者非心脏手术的术后谵妄
Allen试验,那些你可能不了解的事
心脏手术后ICU中患者谵妄发生的风险预测模型
TOF四个刺激恢复时低剂量舒更葡糖对维库溴铵神经肌肉阻滞的拮抗作用
3岁前接受全身麻醉是否会对婴幼儿学习和行为能力产生影响?
心脏手术中同时长时间低血压和低BIS值(“双低”)与术后死亡、严重并发症及住院时间延长的相关性
瞳孔测量指导给药法与常规给药法对术中瑞芬太尼用量的影响
全身麻醉与清醒镇静下行急性缺血性脑卒中血管内治疗的预后差异:AnStroke试验
BJA谵妄专题讨论:老年患者术后谵妄与继发性认知功能损害相关
麻醉领域重磅长文:近一年国内外麻醉学领域研究进展
Anesthesiology:全麻下监测疼痛水平的指标,哪些更适合?
胸科手术后右颈内静脉导管相关性血栓
地塞米松的镇痛效果:外周神经阻滞后外周神经周围与全身给药----系统评价与meta分析
术中吸入高浓度氧气与严重呼吸系统并发症的风险
颠覆传统观念:蛛网膜下腔阻滞下行剖宫产术,还需要使产妇左倾吗?
全身麻醉诱导后与术中早期低血压危险因素的研究
JAMASurgery重磅:术中应用右美托咪定不能预防术后谵妄
脑卒中病史患者行非心脏和神经外科的急诊手术-心血管不良事件及死亡风险
腹横肌平面阻滞和腹直肌鞘阻滞:局麻药中*的风险
目标导向液体治疗能降低择期腹腔镜结直肠手术后肠梗阻发生率吗?
择期非心脏手术患者术前血压与术后死亡率有何关系?
非心脏手术患者术前脉压与围手术期心肌损伤有关系吗?
Anesthesiology大咖综述:肩部手术的区域神经阻滞与膈神经麻痹
口服抗凝药患者严重出血的管理
《TheLancet重磅:氯胺酮不能预防老年患者大手术后的谵妄》补充述评
邓小明教授专访:脓*症相关研究进展
右美托咪定对机械通气的脓*症患者死亡率及脱离呼吸机天数的影响
心脏手术大量输血时成分输血比例对脏器功能障碍和死亡率的影响
腰麻后不评估运动功能即转出PACU的安全性研究
围手术期严重过敏反应:来自英国麻醉医师的观点和经验
Anesthesiology封面论著:全膝关节置换术后的镇痛方案
《柳叶刀》评论:美国FDA有关小儿麻醉的警告——警示、不确定性与临床实践
远端缺血预处理对高危心脏手术患者肾功能的长期影响
初始血乳酸值和碱剩余,如何用于创伤患者预后的预测?
ASA评分预测髋部骨折修复术后死亡率
严重脓*症和脓*性休克的液体管理:EGDT还可信吗?
心脏手术患者肱动脉穿刺置管相关并发症,是高还是低?
糖皮质激素的围手术期管理:当前的最新临床证据
非心脏手术患者术前凝血及纤溶功能状态与术后心肌损伤的关系
血制品储存时间对肝胰肠大手术患者围手术期结局的影响
TheLancet重磅:氯胺酮不能预防老年患者大手术后的谵妄
接受腹部大手术的患者,术中尿量维持多少才满意?
择期非心脏手术的衰弱患者收治数量,医院的真正水平
椎旁神经阻滞在儿科腹部手术中的应用
脑卒中患者接受急诊手术后,心血管事件和死亡风险到底有多大?
JAMA重磅:高敏肌钙蛋白T升高与非心脏手术患者术后30天死亡率密切相关
剖宫产术后镇痛:腹横肌平面阻滞还是切口局部浸润?
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两种窒息氧合新技术在临床麻醉中的应用
院内心搏骤停成年患者气管插管与生存率的关系
病态肥胖患者饮用口服补液后胃内液体容积的变化
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使用Sellick手法压迫环状软骨,男女大不同
JAMA重磅:肺保护性通气复合强化或中度肺泡复张策略对心脏术后肺部并发症的影响
成人阻塞性睡眠呼吸暂停的筛查与围术期管理
应用超声技术确定深静脉导管尖端位置并排除气胸
儿童气管插管套囊,注入什么更好:空气、盐水或碱化利多卡因?
邓小明:加强普及现代技术,快速提高我国麻醉安全与质量
附加示例的ASA体格状态分级,可提高患者评估的准确率
围手术期输血相关循环超负荷:风险因素和临床结局
超声引导下腰丛神经阻滞的技术:“三叉戟”和“三叶草”,孰优孰劣
麻醉前胃部超声可鉴别外科饱胃患者
以智能手机为基础的行为干预可以减少麻醉诱导期儿童患者的焦虑
围手术期质量改进项目显著降低患者术后肺部并发症
奇特的苏醒:异氟烷麻醉期间给予亚麻醉剂量氯胺酮会诱发大鼠的爆发抑制但加速苏醒恢复
氨甲环酸能减少脊柱大手术的出血量
局部使用右美托咪定可增强臂丛神经阻滞效果:来自循证医学的证据
脊髓神经技术相关感染并发症的预防、诊断和治疗的实践建议:美国ASA最新指南解读
术后谵妄防治的证据指南和共识指南:欧洲麻醉学会最新指南解读
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地塞米松会增加患者术后感染风险并改变预后吗?
氨磺必利:一种极具前景的术后恶心呕吐预防用药
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深度肌松,能改善肥胖患者腹腔镜下的手术条件吗?
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AAGBI版《麻醉知情同意指南》:如何进行麻醉风险告知?
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