目的：
最新研究发现，感染患者不同的体温轨迹与生存率相关。虽然有研究探讨了利用体温轨迹识别脓*症亚表型的方法，但并未获得这些亚表型相对应的免疫学数据。了解温度轨迹和宿主对感染的免疫应答之间的关系，指导在床旁利用温度对患者进行免疫表型分析。确定在两类不同的感染患者队列中，温度轨迹是否与特定细胞因子反应一致。方法：
研究设计及患者队列：
本研究为前瞻性观察研究。研究队列：主要队列包括年至年间前瞻性入组ICU的脓*性休克成人患者。纳入标准为在发生休克后24h内需要血管加压素的患者。第二个队列来自之前发表的成人住院患者（病房和ICU），这些患者在年7月1日至年10月24日期间入组，有一个或多个血培养阳性的金*色葡萄球菌生长。
干预措施：
测量临床数据（包括体温）和血浆细胞因子浓度。
根据感染发生后72h内的温度测量值，将患者分为4组温度轨迹亚表型模型：①“高温，缓慢消退”—体温持续升高的患者，②“高温，快速消退”—出现体温升高并在随后的72小时内退热的患者，③“正常体温”—正常体温患者，和④“低体温”—低体温患者。
脓*性休克患者入组研究时，将采集血样，并在初次抽血后24h采集第二份样本；金*色葡萄球菌菌血症患者入组，首次血培养阳性后2d~4d，采集血样。分析所有血样的细胞因子水平，将对数转换的细胞因子水平标准化为平均值，并对两个队列中的亚表型进行比较。在72h温度测量期内死亡的患者被排除在分析之外。
结果：
脓*性休克患者年龄较大，疾病严重程度较高，死亡率较高（表1）。亚表型之间的年龄存在显著差异。菌血症显著不同，其中“高体温，快速消退者”中血培养阳性者约占78%(P0.)。红线表示两个队列中细胞因子测量的中位数时间。感染性休克患者：第一组在感染发生后中位数时间25h，第二组在感染后约49h。金*色葡萄球菌菌血症患者：感染发生后的中位数时间61h金*色葡萄球菌菌血症患者的温度轨迹亚表型将金*色葡萄球菌菌血症患者分为四个轨迹亚表型组在年龄、合并症、SOFA评分或死亡率的发生率无显著差异。趋化因子配体（CCL）2、CXCL10、IL-6、IL-8和IL-10等水平在各亚表型之间存在差异。经多重检验校正后，CCL2、CXCL10和IL-10仍然存在统计学显著差异。同样，在脓*症休克队列，“低体温”患者的大多数细胞因子水平受抑制。而在脓*性休克中，“高温、缓慢消退者”细胞因子水平显著升高，而不是“体温过高，快速消退者”。细胞因子水平随控制时间的测量和队列温度轨迹亚表型回归鉴于细胞因子测量时间的差异，金*色葡萄球菌和脓*性休克队列的患者根据测量时间分为3个亚组。与感染发作相关（自感染发作后48h，感染48-72h和72h）。在感染性休克队列中，测得62%的细胞因子在感染发生后的48小时，15%为48-72小时，和23%超过72小时。在金*色葡萄球菌队列中，27%的测量在发病后48小时内，48-72h占33%，大于72小时占40%。由于G-CSF、IL-10、CCL2和TNF-α在各亚表型之间有显著差异，这些细胞因子的对数转换水平在亚表型上回归，控制测量的时间和队列。即使在控制测量时间和队列的情况下，与“低体温者”相比，“高温缓慢消退者”和“高温快速消退者”组的（粒细胞集落刺激因子）G-CSF、IL-10和CCL2水平显著升高。在首次细胞因子测量时（感染发生后中位数25h），经多重检验校正后，IL-10、G-CSF、CCL2和IL-27的水平存在显著差异(P0.01)。在组间事后比较中，高温组和非高温组之间存在显著性差异。“低体温”患者大多数促炎和抗炎细胞因子浓度最低，而“高温，快速消退者”和“高温，缓慢消退者”具有大多数细胞因子浓度高。第二次测量时（第一次测量后24h）的细胞因子水平，发现G-CSF和TNF-α仍具有统计学显著性差异(P0.01)。在组间事后比较中，两个高温组与非高温组比较仍有显著性差异。从第一次测量到第二次测量（间隔24h），“体温过高、快速消退者”经多重校正后检验示大多数细胞因子水平显著降低，伴随IL-1受体拮抗剂、IL-6、IL-8、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和巨噬细胞-CSF仍显著(P0.)结论：该研究发现，尽管在病原体类型、疾病严重程度和细胞因子测量时间存在差异，但“低体温”患者表现出大多数细胞因子的最低平均值。“高温、慢消退者”和“高温快消退者”的促炎和抗炎细胞因子水平均升高。与“高温、慢消退者”不同，“高温快消退者”表现出细胞因子应答的“退热”，这可能有助于患者的生存。通过简单、动态和记录良好的体温临床测量值可用于在床旁定义免疫表型，并考虑对脓*症进行个性化免疫调节治疗。麻海新知的述评：
从年代到本世纪初，普遍认为脓*症死亡率是由过度促炎反应所致。近十多年来认为，与高死亡率相关的主要免疫功能障碍是免疫抑制。约25%脓*症患者在4d内死亡，幸存者中约1/3恢复了免疫能力，死亡率为10%，2/3发展为免疫麻痹，占总死亡率的65%。免疫麻痹的发展似乎与促炎反应同时开始，是由于免疫细胞凋亡急剧增加，导致细胞因子产生减少和免疫细胞的无反应性所致，临床主要表现为机会菌和真菌感染增加，甚至病*PCR阳性检出率增加。近年来针对免疫调理治疗脓*症，无论是糖皮质激素还是免疫球蛋白治疗，均没有得到满意的临床结果。因此有必要研究个体免疫反应表型，从而有针对性予以免疫调理治疗。该研究报道了两种不同的感染患者队列情况下温度轨迹亚表型和炎性细胞因子之间的显著相关性。尽管两个队列在病原体类型、疾病严重程度和细胞因子时间方面存在差异，但发现“低体温”患者的促炎和抗炎细胞因子水平始终较低。在控制细胞因子测量时间和队列时（脓*性休克vs金*色葡萄球菌），发现“体温过高，缓慢消退者”和“体温过高，快速消退者”的细胞因子水平均显著高于“体温过低”患者。“体温过高、快速消退者”在脓*性休克的第一次至第二次测量中显示大多数细胞因子水平显著降低，同时临床上在体温升高基础上出现明显退热。这些数据表明，最初强烈的炎症反应后静止可能有助于之前报告的“高温、快速消退者”的生存获益。先前的研究发现静态温度测量和细胞因子谱之间存在矛盾的相关性。一项研究发现低体温患者的IL-6和TNF-α水平高于发热患者，而其他研究发现这些细胞因子与入院温度无关然而，单次低体温或发热测量可能无法充分捕获患者的免疫表型，例如之前已经报告80%的感染患者至少有一次低体温测量（温度36℃）。使用整个72小时的温度测量，清楚地证明了低水平的关键炎性细胞因子和“低体温”组之间的相关性。因此，可能需要纵向温度测量，以深入了解感染患者的免疫表型。随着免疫刺激治疗的日益普及，识别脓*症诱导的免疫抑制患者至关重要。例如，G-CSF，一种常用的中性粒细胞减少性发热免疫刺激剂，在动物模型中显示出治疗脓*症的前景，但未进行临床人体试验中。在本研究中，证明了“低体温”患者的G-CSF和其他炎性细胞因子水平低。如果更大规模的研究证实“低体温”患者代表免疫抑制队列，则该亚表型也可以通过其他免疫刺激靶向治疗，如IL-7、IL-15和粒细胞-巨噬细胞-CSF。反之，"高温，缓慢消退者”细胞因子水平持续升高并可能从免疫抑制治疗中获益。正如温度随时间波动一样，对脓*症的免疫应答也是动态和变化的。先前的研究已经证明，IL-6、IL-8和其他免疫标志物水平的降低可预测脓*症的生存期。本研究发现“高温、快速消退者”循环细胞因子水平随时间无明显变化。相反，“高温、快速消退者”在24小时内IL-6、IL-8和G-CSF水平显著降低。这种炎症环境的“退热”可能是之前报告的“高温、快速消退者”生存获益的机制。这些发现表明，脓*症的精确免疫治疗方法需要针对正确的患者，但也需要在正确的时间针对预防。这是第一项报告温度轨迹与免疫学相关性的研究。该研究的优势是在两个不同的感染患者队列中证明了一致的结果。但该研究有几个局限性。首先，这是一项单中心研究，可能限制普遍性。其次，考虑到脓*性休克患者队列较小，因此无法评估病原体类型在免疫特征中的作用。第三，队列在细胞因子测量时间方面存在显著差异，脓*性休克患者的测量时间远早于金*色葡萄球菌患者。因此，需要对标准化采血时间进行进一步研究，以进行队列间的结论性比较。最后，尽管“高温、快速消退者”的SOFA评分和死亡率最低，但这些结果不符合统计学显著性。这可能是由于队列样本量较小。然而，该研究的目的是研究这些亚表型的免疫学相关性，而不是预后意义。（邓瑜编译万小健述评）原始文献：BhavaniSV,WolfeKS,HruschCL,etal.TemperatureTrajectorySubphenotypesCorrelateWithImmuneResponsesinPatientsWithSepsis.CritCareMed.;48(11):-.doi:10./CCM.
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