姚启恒
医院
心力衰竭（HeartFailure，HF）和肿瘤是导致全球死亡率最高的两种最常见的非传染性疾病。随着世界人口的老龄化，心力衰竭和肿瘤的发病率均在增加，并且在未来十年中预计还会继续增长。
众所周知，肿瘤患者由于化学治疗、放射治疗、免疫治疗可能导致HF。在所有幸存的儿童肿瘤患者中，有超过一半会在以后的生活中出现与治疗相关的慢性健康问题，其中心血管并发症占很大一部分。甚至是乳腺癌患者10年后因心脏疾病所致死亡风险已超过肿瘤本身。
近些年流行病学研究数据显示，HF也可以导致肿瘤发病率升高。大多数HF患者会因HF本身或其他心血管疾病原因而死亡，尤其是在射血分数下降的心力衰竭患者中。然而，许多HF患者非心源性死亡率在20％和50％之间。I-PRESERVE、TOPCAT、PARADIGM-HF三项纳入了HFpEF和HFrEF的大型随机临床研究表明HF所有非心血管疾病死亡中34-39％与肿瘤有关。一、心力衰竭患者肿瘤风险增加
最近的流行病学和前瞻性队列研究表明，心力衰竭的患者更容易发生肿瘤。
年，TalHasin等最早进行了HF与肿瘤之间关系的研究。他们对名患有HF的受试者进行了调查，并将其与名无HF的来自同一区域的对照组进行了比较。为了探讨HF患者中肿瘤的发生率，排除了所有先前有肿瘤诊断的患者。在平均7.7±6.4年的随访期间，根据体重指数，吸烟和合并症进行调整后，HF患者罹患癌症的风险增加了60％[危险比（HR）1.60，95％CI1.14–2.26]。在HF患者中，根据年龄，性别，和合并症调整后，发生肿瘤的HF患者死亡风险增加了56%（HR：1.56；95％CI：1.22-1.99）。
年，同一研究团队对同一队列进行了事后分析研究，纳入人群仅包括出现心肌梗塞（MI）后发展为HF的人。该研究表明，MI后HF也与肿瘤风险增加相关。平均随访4.9±3.0年，MI后HF患者中有12％的人患了肿瘤，而在MI后没有发展为HF的人则为8％（HR2.16，95％CI1.39-3.35）。
另一项丹麦注册研究随访了约.9万人，发现例心衰患者，在对心衰患者平均随访4.5年，追踪到例肿瘤病人。即使按年龄分组，发现合并心衰的肿瘤发病率均高于同年龄无心衰人群。与普通人群相比，HF患者的肿瘤发生率增加（HR1.24，95％CI1.15-1.33）。
最近在亚洲人群中也证实了这一发现。一项针对多名日本HF患者的大型回顾性研究得出的结论是，肿瘤发生率是对照组的四倍。二、心力衰竭患者肿瘤风险增加的可能机制1、具有共同的危险因素
尽管心力衰竭和肿瘤通常被认为是两种独立的疾病，但心力衰竭和肿瘤有很多相似性和可能的相互作用，包括许多共同的危险因素，例如炎症、肥胖、氧化应激、糖尿病、高血压、吸烟、饮食、空气污染、衰老、胰岛素抵抗和缺乏体育活动，都是导致心力衰竭和肿瘤发生发展的原因。
2、循环因素
在心力衰竭患者中，心脏和受影响的器官会分泌大量蛋白质，很多生物标记物可以用来做疾病预测、风险分层和预后评估。然而，实际上这些循环因子中的大部分是具有生物学活性的蛋白质，可以对包括肿瘤在内的周围器官产生影响。
年发表在《Circulation》杂志上的研究，则为心衰诱导肿瘤发生以及可能的机制方面进一步增添了新证据。
研究者首先制作心肌梗死后HF小鼠模型，监测小鼠体内肿瘤生长情况。结果发现，天然和移植的衰竭心脏，均会导致小鼠肠道肿瘤体积明显增加。
研究同时发现，HF促进肿瘤生长可能与心脏分泌相关因子如丝氨酸蛋白酶抑制剂A1和A3有关。
PREVEND研究对名受试者进行的新发肿瘤进行随访，平均随访时间为12年。在此期间，有名受试者（13.1％）被诊断出患有肿瘤，名受试者（11.7％）被诊断出患有大肠癌。在基线时，测量了大量生物标志物。N端前B型利钠肽（NT-proBNP）是HF患者中的预后评估以及疗效判断的关键指标，也可以独立预测新发癌症的发生。当根据基线时的NT-proBNP水平对患者进行分层时，NT-proBNP三分位数最高的患者全因癌症的发生率更高。
这些数据表明心脏产生和分泌某些生物标志物不仅可以导致心肌受损，而且还可能通过外分泌作用影响远处的肿瘤生长。3、炎症
炎症与HF密切相关，尽管通常认为炎症程度较低。HF中有许多促炎性细胞因子升高，特别是在疾病进展期间。有研究表明炎症因子例如高敏C反应蛋白等，可预测新发癌症的发生。
最近发表的CANTOS研究在炎症作为心血管疾病和肿瘤之间的可能机制方面提供了支持性的证据。
CANTOS研究主要是评价针对IL-1β的抗体canakinumab的抗炎作用在动脉粥样硬化中的影响。这项研究惊喜的发现针对IL-1β的抗体canakinumab不仅能够降低先前有MI的患者的主要不良心血管事件的复发率而且还能够降低发生肺癌的风险及其死亡率。4、遗传背景
遗传背景在两种疾病的发病机理中也起着重要作用。多项研究表明，遗传学不仅可能导致每种疾病的发病机理，而且还可能将心力衰竭和癌症联系起来。
4.1体细胞突变
随着年龄增长，不确定潜能的克隆性造血（CHIP）在衰老过程中不断积聚，不仅仅会增加血液肿瘤的风险，最近的研究表明，CHIP突变还加速了心血管疾病的发展，例如动脉粥样硬化，冠心病和缺血性中风，并使心力衰竭患者的病情恶化。
4.2系统性突变
人类基因Titin突变与多种心血管疾病相关，如缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、致心律失常性右心室致密化不全、以及HF，尤其是HFpEF,在围产期心肌病（PPCM）患者中很常见。
近期一项研究表明，围产期心肌病女性与正常（德国）人群中与年龄相称的健康女性相比，其患肿瘤风险增加了16倍。
除了上述可能的机制外，其他还有包括促肿瘤因子的形成（如TNF-α、IL-1、IL-6、EGFR等）、RAAS系统激活、交感神经系统激活、免疫调控的失衡、氧化应激等，仅仅是假说，目前还在研究阶段，没有形成统一的共识。结论
心力衰竭与肿瘤之间有着非常复杂的联系，心力衰竭患者肿瘤风险升高，肿瘤患者的心力衰竭等心血管疾病风险亦升高。
对于肿瘤患者而言，抗癌治疗前需评估和控制传统心血管危险因素，严密监测治疗过程中的心脏*性，一旦出现心脏*性，及时调整抗癌方案，应用ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、螺内酯、利尿剂、他汀以及特异性药物如右雷佐生。右雷佐生在很大程度上用于治疗蒽环类诱发的心脏*性。但是，尚无研究评估右雷佐生在HF患者中的疗效和安全性，此外，其心脏保护作用仅限于蒽环类药物所导致的心脏*性，迫切需要进行预防除蒽环类药物以外的药物引起的心脏*性的特异性药物的研究。
对于心衰患者而言，需重视其可能为肿瘤发生的危险因素，期待将来能够对机制进一步深入研究，能够出现较好的生物标记物对心衰患者进行风险分层，有选择性地进行肿瘤的筛查。
现有研究提示心力衰竭与肿瘤之间存在病理生理联系，但是这种关系非常复杂，需要将来进行更全面而详细的研究，来阐明常见心血管疾病、心力衰竭和肿瘤之间的联系。
最后，希望正在进行的和将来的试验应努力实现心力衰竭和肿瘤终点的综合分析，以实现数据的最佳利用，并更好地描述和理解这两种致命性疾病的共同特征。
作者：姚启恒 阳 全
单位：医院
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