原创与癌共舞论坛与爱共舞订阅号
作者：李醒亚教授
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。在美国，小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌总发病的13%，往往容易被人忽视。SCLC是一种高度恶性肿瘤，与非小细胞肺癌(NSCLC)相比，SCLC具有增殖迅速、侵袭性强、转移更早等特点，并且治疗选择有限，导致SCLC患者预后极差。近年来，免疫治疗的问世成为SCLC治疗黑暗路途上的一缕曙光，重新燃起SCLC患者生存的希望之火。
我们不一样-SCLC的诊断与分期
SCLC的诊断需要结合临床表现及影像学等检查，并通过穿刺活检进行组织病理分期。SCLC局部症状及全身症状与NSCLC相似，局部症状包括咳嗽、呼吸嘶哑、胸痛、咯血、声音嘶哑等；全身症状包括体重下降、虚弱、厌食、发热等；其中，副瘤综合征是SCLC特有的全身症状，包括异位激素相关综合征，免疫介导的神经综合征等[2]。此外，由于SCLC生长迅速，早期便出现广泛转移，其中纵膈淋巴结转移最常见(66%-80%)，其他常见转移部位还包括肝脏、骨、肾上腺、骨髓、脑、腹膜后淋巴结、锁骨上淋巴结、胸腔积液、对侧肺、软组织等。毫不夸张的说，SCLC可转移到全身大部分重要器官组织，这也是导致其预后不佳的主要原因。一旦发现患者出现上述临床表现，应及时对患者进行胸/腹/盆腔CT、脑MRI、PET等影像学检查，并通过细针穿刺或者活检明确诊断分期。与NSCLC不同，目前临床中普遍使用退伍军人组织分期系统对SCLC进行分期，其中约65%的患者诊断时已处于广泛期[3,4]。
表1.小细胞肺癌的分期及发生率
SCLC—亟需新的治疗方案[4,5]
病例分享1
病史介绍：
张XX，58岁，吸烟30年余，平均3包/天，年因“咳嗽，胸痛1月”就诊。经查体、胸上腹部增强CT、头颅MRI及骨扫、活检最终确诊为局限期SCLC。
治疗经过：
年10月-年2月期间，EP方案一线治疗持续6个周期，后续跟进胸部放疗，肿瘤持续缩小。治疗停止4个月后，即年8月CT检查发现原发肺部肿瘤增大，并出现肝转移，采用伊立替康+阿帕替尼治疗14个周期，10个月后疾病再次进展；目前采用PD-1抗体+阿帕替尼治疗，病情稳定。
病例来源于医院
病例分享2
病史介绍：
张某，74岁，吸烟30年，平均10支/日，戒烟2年，年5月因“咳痰伴胸痛1月”就诊。经CT、彩超、全身骨显像、MRI、活检等最终诊断为广泛期SCLC、IV期前列腺癌、腹主动脉瘤。
治疗经过：
年8月-10月期间，针对广泛期SCLC采取依托泊苷+奈达铂一线治疗4个周期，尽管达到PR，但第4个周期因4级骨髓抑制伴肺部感染而中断化疗。二线改用安罗替尼，3个月后复查显示疾病进展。三线不得不重启减量化疗，1个月复发再次发生疾病进展。四线伊立替康+阿帕替尼治疗后疾病仍快速进展，随后采用PD-1抗体+安罗替尼治疗，使肿瘤退缩，且无明显不良反应。
病例来源于医院
目前SCLC的一线标准治疗方案为依托泊苷联合铂类化疗。从上述两个病例不难看出，SCLC患者一线化疗后快速缓解是个“假象”，患者1年内便出现进展，并且可能发生严重不良反应，导致化疗应用受限。近年来，对SCLC治疗方案的探索从未停息。然而，对其他化疗的探索结果乏善可陈、分子靶向药物临床试验也多以失败告终，亟需新的治疗方案改变现状。
柳暗花明-免疫治疗在治疗SCLC中大放异彩
研究发现SCLC具有很高的肿瘤突变负荷(TMB，约为7.37mut/Mb)，该发现提示免疫治疗可能对SCLC有效。随着研究深入，越来越多的证据证实免疫治疗与化疗具有协同作用[6,7]，并且该结论得到了临床数据佐证，免疫治疗已成为治疗SCLC的有效武器。
三十年来首个改变指南的ES-SCLC一线免疫治疗方案
IMpower研究[8]是一项III期双盲、随机对照研究，纳入例患者，随机分成阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂(EC)组(例)与安慰剂+EC组(例)，经过4周期的诱导化疗后序贯阿替利珠单抗维持治疗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或失去临床获益。主要研究终点为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。
结果显示，与单纯化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗可显著延长中位PFS(5.2个月vs.4.3个月，P=0.，图1)和中位OS方面(12.3个月vs.10.3个月，P＜0.，图2)，疾病进展风险和死亡风险分别降低了23%和30%死亡风险。
图1.IMpower研究PFS结果
图2.IMpower研究OS结果
IMpower是近三十年来首个改变指南及临床实践的ES-SCLC一线免疫治疗方案。继年9月25日IMpower研究发表于NEJM后，同年10月NCCN指南便对ES-SCLC一线治疗推荐做出同步更新。9年，FDA和EMA先后批准阿替利珠单抗联合化疗用于ES-SCLC一线治疗。0年2月13日，阿替利珠单获得NMPA批准上市，将惠及更多中国患者。
再次佐证免疫治疗可延长ES-SCLC患者生存期
CASPIAN研究[9]是一项随机、开放标签、全球多中心III期临床试验，纳入例ES-SCLC患者，随机分成三组，durvalumab联合标准化疗组、单纯化疗对照组以及durvalumab+tremelimumab+化疗组。主要研究终点为OS。
结果显示：与单纯化疗相比，durvalumab联合化疗可显著延长中位OS(13.0个月vs.10.3个月，P=0.)，死亡风险降低27%。继IMpower研究之后，CASPIAN研究再次证实免疫联合化疗可作为一线治疗可显著延长ES-SCLC患者的总生存期。
总结
目前，在SCLC免疫联合治疗的探索中，IMpower已取得举世瞩目的成果。同时，因为免疫治疗的出现，改变当前SCLC治疗的格局，更多的患者因免疫治疗而受益。未来，相信会有更多的免疫治疗方案出现，我们期待免疫治疗会为患者带来生的希望。
参考文献
1.WorldHealthOrganization.InternatioanlAgencyforResearchonCancer..
2.Jackman.Lancet.;:.
3.Alvarado-Luna.TranslLungCancerRes.6;5:26.
4.Sabari,etal.NatRevClinOncol.;14:.
5.Saleh.Immunotherapy.9;11:.
6.Wargo.SeminOncol.5;42:.
7.Shafique.ExpertOpinBioTher.9;19:.
8.Horn.NEJM.;:.
9.L.Paz-Ares,etal.Presentedat:IASLC20thWorldConferenceonLungCancer;September7-10,9;AbstractOA02.02