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神经系统居然还能调节动脉粥样硬化的形成？
你没有听错，我们对动脉粥样硬化的认知要被刷新啦！
近日，来自德国慕尼黑大学的SarajoK.Mohanta和AndreasJ.R.Habenicht及其研究团队，在著名期刊《自然》发表重要研究成果[1]。
他们发现，在动脉粥样硬化斑块引起血管局部炎症反应的同时，周围神经纤维能够与斑块部位渗出至动脉外膜的免疫细胞互动，并把信号传递至大脑，形成完整的动脉-大脑回路（ABC），并进一步发现了中枢神经系统能够通过ABC自上而下调控动脉粥样硬化进程的依据。
这一研究揭示了神经、免疫和粥样硬化斑块三者的相互作用，为抑制动脉粥样硬化形成、发展和治疗提供了新的思路。
据了解，这也是首次证实动脉粥样硬化和大脑之间存在关联，扩展了我们对神经系统的认知。值得一提的是，贵州中医院的彭立副教授是论文的第二作者。
论文首页截图
动脉粥样硬化是引起冠心病、脑梗死及外周血管病的主要原因，其主要病理变化为发生在动脉内膜的粥样硬化斑块。
众所周知，在动脉外膜有神经纤维的分布，交感神经和副交感神经能够通过这些纤维调节血管平滑肌的收缩与扩张。但目前为止，没有证据表明神经纤维能够穿透血管壁进入动脉内膜层，因此神经系统理论上无法实现对于粥样硬化斑块的直接作用。
但随着粥样硬化斑块的发展，免疫细胞会从斑块中逐渗出至动脉外膜。之前的研究表明，这些渗出的免疫细胞进一步聚集，能够形成结构清晰的动脉周围淋巴样器官（ATLOs）。
既然如此，那么神经系统是否能够与动脉外膜的免疫细胞或者ATLOs相互作用，从而与动脉粥样硬化产生关联呢？Mohanta等人就这一问题进行了研究。
首先，他们对不同小鼠模型的腹主动脉进行切片和免疫荧光分析。结果显示在没有粥样硬化斑块的情况下，野生型和Apoe-/-小鼠（Apoe-/-小鼠通过脂蛋白代谢能够升高血浆胆固醇水平，是研究动脉粥样硬化的常用动物模型）动脉外膜的轴突密度没有明显差异；而当斑块存在时，动脉外膜的轴突密度明显升高。
对Apoe-/-小鼠动脉斑块的ATLO进行分析发现，其轴突密度明显高于Apoe-/-小鼠动脉外膜非ALTO组织的轴突密度(a)。以上结果证明粥样硬化斑块部位的神经外膜会有更多的神经纤维，此现象在ALTO形成时更加明显。
Mohanta等对ATLO和野生型小鼠动脉外膜的轴突成分对比后，发现酪氨酸羟化酶（TH）、降钙素基因相关肽（CGRP）和瞬时受体电位香草酸亚型1（TPRV1）阳性的轴突在Apoe-/-小鼠的ATLO中明显升高(b)，而胆碱乙酰转移酶（ChAT）在两组中则无明显区别。
Mohanta等对不同组织的去甲肾上腺素水平分析后发现，Apoe-/-小鼠的ATLO中去甲肾上腺素含显著高于野生型和Apoe-/-小鼠动脉外膜(c)。
动脉粥样硬化引起动脉外膜的神经纤维增加
上述结果说明，在这些轴突中，交感神经和痛觉神经纤维为主要成分。
对这些轴突形成突触的位置进行进一步分析后，他们证实交感神经纤维和痛觉纤维的轴突通过与白细胞和平滑肌细胞（SMCs）的近距离作用（40~80纳米），实现对Apoe-/-小鼠腹主动脉外膜的直接支配。
那么这些在粥样硬化斑块形成时新出现的神经纤维连接到哪里呢？
Mohanta等人利用组织透明化和光片扫描显微镜技术，发现腹腔神经节（CG）和交感链神经节/椎旁神经节（SycGs）发出轴突与腹主动脉的外膜相连，而这两处神经支配在Apoe-/-小鼠中有明显的重塑迹象（a），进一步分析发现，重塑的神经纤维主要为直径较小的神经纤维（b，c）。
粥样硬化斑块的动脉外膜处存在神经纤维的新生与重塑
研究人员又对上述轴突进行定量分析，结果显示在Apoe-/-小鼠中，NF阳性的神经纤维密度是野生型小鼠的40倍左右，且绝大多数轴突直径在0.5mm以下（d）。
进一步观察ATLO中的轴突分布可以发现，有许多细小轴突是从同一轴突发出的，这是周围神经进行神经重塑的依据（e）。
ATLO中神经纤维密度明显增加
由此可见，交感神经在动脉粥样硬化斑块局部，通过神经重塑增强对斑块部位的神经支配。此外，Mohanta等人通过对冠心病和腹主动脉瘤患者的组织分析，也观察到了明显的轴突形成，证实了在人体中也有相似的现象发生。
为了搞清楚这些周围神经纤维是否进一步通向中枢神经系统，研究者们对小鼠腹主动脉外膜进行逆行荧光示踪剂注射（PRV），并对脊髓和大脑进行切片分析。
他们发现，在胸12水平的背根神经节（DRG），胸8水平的中间外侧柱（IML），延髓附近的中缝苍白核（RPa），下丘脑的室旁核（PVN）以及杏仁核中央区（CeA）可以见到被荧光标记的神经元。
上述发现提示大脑能够通过多突触的神经回路投射至动脉外膜。
大脑通过多突触神经回路支配神经外膜
他们进一步用Fos蛋白（用于标记被激活的神经元）观察这些神经元在动脉粥样硬化发生时的活动情况。
结果显示在上述大部分区域中（除杏仁核中央区），衰老的Apoe-/-小鼠中Fos阳性的神经元均明显高于野生基因型小鼠。这些Fos阳性细胞既包括胆碱能神经元（脊髓IML，延髓RPa），也包括儿茶酚胺能神经元（PVN）和CGRP阳性神经元（脑桥臂旁核PBN，杏仁核中央区）。
这些结果表明：在动脉粥样硬化发生时，大脑内多个核团的不同类型神经元均存在活动性，因此初步建立了动脉-大脑回路模型（ABC）。
动脉-大脑回路模型
随后，Mohanta等人深入证实了这一回路在小鼠体内的作用。
小鼠的脾神经起自腹腔神经节，主要为交感神经纤维，通过记录脾神经的交感神经兴奋性（SSNA），他们发现随着年龄逐渐增加，Apoe-/-小鼠的SSNA越显著高于同年龄小鼠。
这与腹腔神经节兴奋性的结果一致，说明小鼠脾神经的活动性依赖腹腔神经的调控，而且作为ABC的一部分，两者的神经活动在Apoe-/-小鼠中都随着年龄增加而明显活跃。
至此，Monhanta等人通过研究证实了ABC的存在。
既然动脉粥样硬化会引起周围神经纤维的重塑，加强和大脑之间的连接，那么通过干扰ABC，是否能够影响到动脉粥样硬化的发生和进展呢？
令人惊喜的是，他们最终成功发现了这一关联。利用6-羟基多巴胺（6-OHDA）抑制交感神经兴奋性之后，小鼠腹主动脉外膜的ATLO内淋巴细胞数量明显减少。
应用6-OHDA后ALTO内淋巴细胞显著减少
虽然应用6-OHDA长达四周，动脉斑块的大小未产生明显变化，但Monhanta等人对小鼠进行腹腔神经节切除术（CGX）后，观察到主动脉弓和腹主动脉处斑块体积明显减小，ATLO的数量、大小和内部的细胞数量显著降低。与此同时，动脉斑块的稳定性也有明显提升。
CGX术后显著降低ATLO内淋巴细胞数量
以上结果证明了ABC能够调控ATLO内免疫反应，从而影响动脉粥样硬化的形成和发展。
总的来说，Monhanta等人证实了动脉外膜在动脉粥样硬化背景下，能够成为神经-免疫-血管三方相互作用的场所，并在这一通路中扮演着感受器和效应器的双重角色，也证明了中枢神经系统能够通过周围神经纤维的局部重塑，调控动脉粥样硬化部位的病情进展。
神经-免疫-血管的相互作用共同促进粥样硬化斑块形成
这一发现不仅揭示了动脉粥样硬化的神经调控机制，提出了新的药物治疗靶点，为动脉粥样硬化的临床治疗带来新的希望；还有可能会改变我们对其他疾病的认知。
例如，之前已有研究显示，在心肌受损的情况时，局部炎症造成的巨噬细胞浸润能够增加交感神经纤维密度[2]。此外，有研究指出在前列腺癌发生时，肿瘤微环境中自主神经纤维能够通过调节血管内皮细胞促进局部的血管增生，进而加快肿瘤生长[3]。或许在这些疾病中，神经-免疫的相互作用都发挥着重要的作用。
相信神经免疫互动这一令人瞩目的研究热点，今后会吸引更多科学家展开深入探索，也期待着由此能够为诸多疾病的治疗带来曙光。
参考文献：
[1].MohantaSK,PengL,LiY,etal.Neuroimmunecardiovascularinterfacescontrolatherosclerosis.Nature.;10./s---6.doi:10./s---6
[2].ClyburnC,SepeJJ,HabeckerBA.Whatgetsonthenervesofcardiacpatients?Pathophysiologicalchangesincardiacinnervation.JPhysiol.;(3):-.doi:10./JP
[3].ZahalkaAH,Arnal-EstapA,MaryanovichM,etal.Adrenergicnervesactivateanangio-metabolicswitchinprostatecancer.Science.;():-.doi:10./science.aah
责任编辑丨BioTalker
原标题：《《自然》：动脉粥样硬化竟然和大脑相关！科学家首次发现神经系统可直接调控动脉粥样硬化，打开神经免疫学新世界丨科学大发现》